联合雾化吸入治疗对老年 COPD急性发作期临床反应性的研究

                       作者：李晓丹 许力军 徐建国 熊桂兰 孙安凤 唐颖 

【摘要】  目的：探讨联合雾化吸入硫酸特布他林和布地奈德针对老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性发作期肺功能、血气分析及嗜酸性粒细胞变化的临床反应性。 方法：选取 58 例明确诊断为老年 COPDⅢ级的患者，随机分成两组：对照组 28 例（给予常规），治疗组 30 例（在常规治疗基础上给予硫酸特布他林和布地奈德联合雾化吸入治疗）。观察用药前后两组患者肺功能指标〔第 1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC%），第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1% 预计值），呼气峰值流速（PEF）〕、血气分析〔动脉血氧分压（PaO2），二氧化碳分压（PaCO2），血氧饱和度（SaO2）〕变化、嗜酸性粒细胞（EOS）计数及分类变化。结果：①治疗后治疗组与对照组肺功能各指标较治疗前均有明显改善，但治疗组改善更明显（P < 0.05）；②治疗后 2 h、8 h、24 h 血气分析指标治疗组和对照组较治疗前比较均有明显改善，但治疗组优于对照组（P < 0.05）。③治疗组和对照组治疗后嗜酸性粒细胞计数及分类较治疗前均有明显降低，但治疗组降低更显著（P < 0.05）。结论：联合雾化吸入硫酸特布他林和布地奈德治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性发作期能取得满意临床疗效，与常规治疗相比能更迅速缓解和控制 COPD 急性发作，可做为 AECOPD 首选治疗。

【关键词】  COPD；硫酸特布他林；布地奈德；肺功能；血气分析

    〔Abstract〕ObjectiveTo  evaluate  the  clinical  effects  of  combination  of  nebulized  terbutaline  and  budesonide  on  old  patients  with  acute  exacerbations  of  chronic  obstructive  pulmonary  disease  (AECOPD).Methods     58  old  patients  definitely  diagnosed  as  COPD  stage Ⅲ were  randomly  divided  into  two  groups: the  treatment  group  (n = 30)  and  the  control  group  (n = 28).  The  control  group  took  the  routine  treatment(inhaling  oxygen,  antibiotics,  doxofylline,  etc);  the  treatment  group  took  combination  of  nebulized  terbutaline and  budesonide  in  the  base;  to  observe  the  level  of  the  lung  function  (FEV1/FVC%,  FEV1%  predicted,  PEF),  blood  gas  analysis  (PaO2  and  PaCO2  were  measured  before  the  treatment  and  2  hours,  8  hours  and 24  hours  after  the  treatment),  EOS  contained  in  the  blood.    Results①Compared  to  before  treatment,  the level  of  lung  function  (FEV1/FVC%,  FEV1%  predicted,  PEF)  increased  obviously  in  both  the  treatment  and  the control  groups,  it  has  a  significant  difference  in  statistics  (P  <  0.05).  The  level  in  the  treatment  group  was obviously  higher  than  that  in  the  control  group  (P  <  0.05).  ②The  level  of  blood  gas  analysis  (PaO2  and  PaCO2 before  and  2  hours,  8  hours  and  24  hours  after  the  treatment)  was  improved  remarkably,  the  level  before  and after  treatment  in  the  both  groups  has  significantly  statistic  difference  (P  <  0.05).  The  level  in  the  treatment group  was  improved  more  than  that  in  the  control  group  (P  <  0.05).  ③The  level  of  EOS  in  the  peripheral  blood obviously  decreased  in  both  two  groups,  it  has  a  significant  difference  in  statistics  (P  <  0.05).  The  level  in  the treatment  group  was  obviously  lower  than  that  in  the  control  group  (P  <  0.05).ConclusionThe  study  suggested  that  combination  of  nebulized  terbutaline  and  budesonide  on  old  patients  with  AECOPD  was  an  effective therapy,  which  could  relieve  and  control  acute  exacerbations.

    〔Key  Words〕COPD;  Terbutaline;  Budesonide;  Lung  function;  Blood  gas  analysis

        慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系统的常见病，致病率和死亡率都相当高，据 WHO 报道，到  2020 年 COPD 发病率将达到各种疾病第 5 位，死亡率将达到第 4 位。COPD 是一种以气流受限不完全可逆为特征并呈进行性的疾病，其病程可分为急性加重期与稳定期。慢性阻塞性肺疾病急性发作（AECOPD）[1]是导致患者死亡的主要原因，并且导致患者的肺功能下降和生命质量降低。因此，提高AECOPD 的治疗效果和预防 AECOPD 的发作具有重要临床意义。近年来雾化吸入治疗已经成为治疗 AECOPD 的新的措施，而且 GINA 治疗方案中，也同样提倡用联合雾化吸入治疗。本文作者回顾分析了在常规治疗基础上采用联合雾化吸入β2-受体激动剂和糖皮质激素治疗 AECOPD 具有一定的临床效果，各观察指标有明显的变化。

    1    对象和方法

    1.1    对象

    本研究中病历均选自 2006 年 1 月至 2007 年 12 月我院呼吸科住院并明确诊断为 COPDⅢ级的患者，诊断与分级符合 2004 年美国胸科协会和欧洲呼吸协会颁布的新的 COPD 诊疗指南[2]，同时符合下列条件：①既往无支气管哮喘病史；②无肿瘤、糖尿病等疾病；③30 d 内未接受任何方式的糖皮质激素治疗，无糖皮质激素使用禁忌证；④所选患者均排除其他严重心肺疾病，无严重肝肾疾病；⑤不需机械通气。58 例 COPD 患者随机分为两组：治疗组 30 例，其中男 16 例，女 14 例，年龄在 60~76 岁之间；对照组 28 例，其中男 14 例，女 14 例，年龄在 60~78 岁之间。各组患者入选时血气分析、肺功能测定、嗜酸性粒细胞计数及分类各指标的差异均无显著性，具有可比性。所有患者均完成试验。

    1.2    方法

    对照组给予吸氧、抗感染药物、多索茶碱止喘、化痰等对症、支持治疗。治疗组在常规治疗的基础上采用以高流量氧气为驱动压的雾化吸入器（由 Astra Zeneca 公司提供），给予 0.9% 生理盐水  2 mL + 硫酸特布他林 0.25 mg 雾化吸入，5 min 后给予 0.9% 生理盐水 2 mL + 布地奈德 1 mg 吸入，每日 2 次。两组疗程均为 1 周。

    1.3    观察指标及观察点测定

    1.3.1    肺功能    肺功能检测采用美国 SENSOR MEDICSV6200 肺功能检测仪，肺功能观察指标主要包括 FEV1/FVC%、FEV1% 预计值及 PEF，所有患者均于治疗前后行肺功能检查。

    1.3.2    动脉血气分析    采用美国拜耳公司RapidlabM48 型拜耳全自动血气分析仪，测定动脉血氧分压（PaO2），二氧化碳分压（PaCO2），血氧饱和度（SaO2）。所有患者均于入院时及治疗后 2 h、8 h、24 h 行血气分析测定。

    1.3.3    嗜酸性粒细胞    采用 Sysmex 公司生产的血细胞分析仪 XE-2100，测定治疗前后嗜酸性粒细胞计数及分类。

    1.4    统计学方法

    每组治疗前后肺功能指标、各时间点血气分析指标、嗜酸性粒细胞计数及分类比较采用计量资料的配对 t 检验，各时间点两组间比较采用组间 t 检验，结果用 x±s 表示。

    2    结果

    2.1    两组患者前后肺功能变化

    两组患者肺功能较入院时均有好转（P < 0.05），治疗组与对照组比较肺功能改善更明显（P < 0.05）。见表 1。

    2.2    两组治疗前后血气分析变化    两组患者经治疗后各时间点 PaO2、PaCO2 和 SaO2 均有明显改善（P < 0.05），治疗组较对照组比较改善更为明显（P < 0.05）。见表 2。

    2.3    两组患者治疗前后嗜酸性粒细胞变化

    两组患者治疗后较治疗前比较嗜酸性粒细胞计数及分类均有减低，治疗组较对照组比较改善更为显著（P < 0.05）。见表 3。

    2.4    不良反应

    雾化吸入治疗组，患者每次吸入完成后，给予离子水漱口，同时给予氟康唑 50 mg 每日 1 次口服，未出现口腔真菌感染等不良反应。

    3    讨论

    近年来雾化吸入治疗在治疗呼吸系统疾病中得到了广泛应用，并取得了良好效果。雾化吸入治疗已作为治疗支气管哮喘的基本方法[2]，对 AECOPD 的治疗也逐渐被临床医生认可。中华医学会呼吸分会制定 2006 GINA 治疗方案中提倡联合雾化吸入治疗 AECOPD，改善 COPD 病人临床各项指标，达到控制 COPD 发生与。本研究证实雾化吸入治疗对于老年 COPD 急性发作的治疗和预防效果显著[3]。

    COPD 以遍及气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，感染、有害气体、异常颗粒等作用可以启动、加重气道炎症，导致各种细胞因子及炎症介质释放，如中性粒细胞释放、聚集，近年来研究提示 COPD 急性加重期患者支气管黏膜存在嗜酸性粒细胞聚集、血清嗜酸细胞阳离子蛋白亦增高，提示嗜酸性粒细胞参与了炎症过程，促进了 COPD 气道高反应性的形成[4，5]，促进气道痉挛、血管通透性增加，导致慢性阻塞性肺疾病的急性发作（AECOPD）[6]。反复急性发作可导致气道壁、肺实质慢性炎症加重及结构破坏，导致气道进一步狭窄、肺气肿进一步加重和不可逆性气流受限，气道重塑[7]，从而导致肺功能进一步恶化。全身糖皮质激素的应用按照循证医学原理设计的多项临床试验研究表明，全身应用糖皮质激素能够减轻 COPD 急性加重患者的临床症状，加速肺功能好转，缩短住院时间，然而，全身应用激素不良反应明显，尤其老年人使用激素后出现血压、血糖、精神、骨骼、心脑血管各方面副作用，至今难以避免。另外，老年 COPD 患者，口服β2 受体激动剂后加快心率、震颤等副作用表现的更加明显，故也限制了其应用。

    本实验发现联合雾化吸入硫酸酸特布他林和布地奈德与对照组比较可以更快速改善肺功能状态、提升血氧分压及血氧饱和度，抑制嗜酸性粒细胞释放。硫酸特布他林是高选择性β2 受体激动剂，心脏副作用小，吸入后数分钟起效，可以舒张支气管平滑肌、稳定肥大细胞膜，同时显著减低肺动脉压，可减少右心负荷、改善右心功能，增加心输出量，改善组织缺氧[8]。布地奈德具有气道高选择性和独特的细胞内酯化作用，其在上皮中与脂肪酸形成复合物，形成布地奈德的原药微仓库，从而使气道滞留时间长，气道局部抗炎作用长而持久[9]，同时糖皮质激素还有强大的小血管收缩作用，减少渗出，减轻水肿，从而减轻和阻止气道炎症，缓解气道阻塞。二者联合作用可以产生协同效应，可以降低气道高反应性，抑制嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A）释放，减少嗜酸性粒细胞活性，减轻气道炎症的过程。布地奈德能增强肺组织细胞膜上β2 受体的转录和呼吸道黏膜上β2 受体蛋白合成，降低β2 受体不敏感性和耐药性[2]。联合雾化吸入治疗可以对 AECOPD 发病的多个要素与环节施加影响,从而对气道炎症的启动、形成和加重过程形成干预。

    联合雾化吸入硫酸特布他林和布地奈德治疗 COPD 急性发作，避免了全身用药的副作用，局部副作用少见，有效的改善了肺功能，治疗效果理想，是治疗 COPD 急性发作的合理用药，可以更广泛的应用于临床。但有些呼吸衰竭患者难以实现雾化治疗，应注意雾化治理的适应证。随着对老年 COPD 患者的重视，对 COPD 急性发作的预防除增强机体免疫力、长期家庭氧疗、肌肉锻炼康复治疗等治疗措施外，现有多项研究表明长期吸入长效β2 受体激动剂及糖皮质激素可以预防 AECOPD 的发生，有效提高患者的生活质量[10]，但 COPD 与支气管哮喘的发病机制不同，长期吸入是否可以延缓或阻止 FEV1 的进行性衰减，仍有待于进行深入研究和多中心的临床观察。

【】
  〔1〕 彭敏, 蔡柏蔷. 美国胸科协会和欧洲呼吸协会对慢性阻塞性肺疾病诊治指南的修订〔J〕. 中华内科杂志, 2005, 44:394-397

〔2〕 胡成平. 吸入性糖皮质激素与长效β2受体激动剂联合应用哮喘的原则〔J〕. 实用内科杂志, 2007, 27:262-264

〔3〕Wise RA, Tashkin DP. Optimizing treatment of chronic obstructive pulmonary disease: an assessment of current therapies〔J〕. Am J Med, 2007, 120:S4-13

〔4〕 蒋文中, 刘含章. 气道嗜酸性粒细胞增高与COPD加重〔J〕. 临床医学生物工程学杂志, 2004, 10:76-78

〔5〕 Perng DW, Huang HY, Chen HM, et al. Characteristics of airway inflammation and bronchodilator reversibility in COPD:a potential guide to treatment〔J〕. Chest. 2004, 126: 375-381

〔6〕 段敏超. 硫酸特布他林雾化吸入治疗COPD急性发作观察. 右江民族医学院学报, 2005, 27(3):322-323

〔7〕 武红莉, 冯淬灵, 武维屏, 等. 慢性阻塞性肺疾病大鼠模型气道炎症与重塑的实验研究〔J〕. 中日友好学报, 2006, 20:95-98

〔8〕 陈延斌, 季成, 黄建安, 等. 布地奈德悬浊液雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效〔J〕. 江苏医药, 2006, 32:1162-1163

〔9〕 Fitzgerald MF, Fox JC. Emerging trends in the therapy of COPD:bronchodilators as mono- and combination therapies〔J〕. Drug Discovery Today, 2007, 12:472-478

〔10〕Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, et al. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide〔J〕. Am J Respir Crit Care Med. 2008, 177:19-26