放射性肺炎研究进展
【摘要】 全文综述近年来国内外有关放射性肺炎的发生机制、影响因素及中西医进展。
【关键词】 放射性肺炎 放射疗法 并发症
放射性间质性肺炎是胸部肿瘤放疗及骨髓移植预处理中最常见的并发症，其发生率达5%～15%，放射学改变的发生率则高达15%～100%。其对肺实质的损伤较为严重，最终为放射性肺纤维化，某些情况下甚至是致死的直接原因。放射性肺炎主要限制了胸部肿瘤放疗的剂量，从而影响了肿瘤局部控制率及放疗后患者的生存质量。如何尽量减少放射性肺炎的发生，是临床上亟待解决的问题。本文就放射性间质性肺炎的发生机制、影响其发生的因素以及中西医防治等方面的研究现状作一综述。
1 发生机制
放射性间质性肺炎（radiation induced pneumonitis，RIP）的机制尚没有被完全认识，目前大多数学者达成共识的两种学说：①经典传统的组织学改变学说——肺泡上皮、血管内皮损伤学说，②分子生物学机制，还有中医理论学说。
1.1 肺泡上皮、血管内皮损伤学说
RIP主要的靶细胞为肺泡Ⅱ型细胞、血管内皮细胞。Ⅱ型肺泡上皮细胞受损后会最早发生生物学特性的改变，从而影响对Ⅰ 型肺泡上皮细胞的修复，可导致不可逆肺纤维化的发生[1]。近期的放射线肺损伤研究还认识到“远地伴随效应”的现象，即照射野内激活的巨噬细胞迁徙至放射野以外的区域放射性肺炎以及由炎症因子介导的急性自发性免疫样反应，是一种淋巴细胞性肺泡炎，临床上应用抗生素效果不佳，用ACTH治疗有效更支持此观点。
1.2 分子生物学机制
分子生物学研究进展使得人们逐渐认识到单一靶细胞或靶组织受损的概念已无法解释照射后的一系列动态变化，细胞因子媒介的多细胞间的相互作用起始并维持放射性肺损伤的过程。主要细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF-α），它是细胞因子调节的启动因子，在放射性肺炎的发生和发展过程中有重要作用，对肺组织的炎性改变和纤维化产生重要影响[2]。转化生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)、白介素-6 (IL-6)等。细胞因子参与RIP发生、发展是近年来推崇的观点及研究的热点。有大量的报道TGF-β1起着关键性作用[3]，是与放射性肺炎发生和发展密切相关的介导因子，并证实RIP的发生与组织或血浆TGF-β1的基础浓度有关，照射后肺TGF-β1的表达明显增强, 发生RIP的患者血浆TGF-β1含量在放疗结束时持续升高[4，5]。因而放射治疗期间血浆中TGF-β1水平的高低反映了放射性肺损伤发生风险的高低[6]。TGF-β1可作为RIP的危险预测因子，也提出了通过降低血浆中的TGF-β1浓度来减轻肺组织损伤的研究思路。IL-6是由T淋巴细胞、成纤维细胞和单核细胞合成释放的糖蛋白，作为一种急性期炎性因子，血浆中IL-6 的含量也能反映肺的炎症状态。从分子生物学角度看，肺的放射损伤特点还表现在遗传因素导致内在放射敏感性差异，即临床上给予相同剂量、体积，不同个体放射反应不同。
中医普遍认为放射性肺炎症状大致类属于中医“肺痹”范畴，放射线属“热毒”，热毒之邪，灼伤津液。因其具有穿透性，致病与一般热毒之邪不同，不遵循“卫气营血”传变，而是直接损伤肺脏血络。其病机为肺热血淤，气阴两伤，宣肃失司[7]。有研究认为养阴清热、活血化淤中药内服，可提高正常组织放射受损阈来降低肺组织受损程度[8]。
2 影响因素
RIP的发生与放射野的面(体)积、照射剂量、分割次数、个人易感性、化疗药物及肺组织的功能等密切相关[9]。Cox多因素回归分析的结果显示照射面（体）积与剂量是产生放射性肺损伤最主要因素，认为照射剂量越大，照射野面(体)积越大，RIP的发生率就越高。
2．1 照射面(体)积、总剂量
相同剂量受照面(体)积愈大，损伤愈大。研究表明，肺组织的受照容积超过10%即可产生明显的肺损伤。赵建国等[10]通过对120 例放射性肺病患者的临床观察发现: 照射野≥180cm2，放射性肺炎发生率为15.3%(98/640)，照射野<180cm2时为5.7%(22/387)。常规分割2Gy/次时，肺在受照射体积为1/3、2/3、3/3时的TD5分别为45Gy、30Gy和17.5Gy。剂量低于20Gy很少发生RIP，而60Gy几乎均有不同程度的RIP出现。随着三维(three-dimensional，3D) 适形放疗技术在临床上得到广泛应用，其放射治疗的优势明显，即靶区定位更加精确；更好地保护正常组织免受照射，大大降低了并发症的发生[11]。近年开展的适形调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，能够使照射野的形状与病变( 靶区) 形状一致, 因而通过适当地调整计划参数可以把正常肺组织的受照射面(体)积和剂量降到最低, 以起到保护作用[12]。
对RIP的发生具有预测意义的两个参数是剂量体积直方图(dose-volume histograms，DVH)评估靶区及周围正常组织的照射剂量及照射体积，其次V20即肺接受大于20Gy照射的体积与总体积比，两者作为评价三维适形治疗计划、预测RIP（≥2级）发生率的指标已得到了普遍的认可。Graham等[13]的研究显示：非小细胞肺癌患者在接受放疗时，当V20分别为＜22%、22%～30%、31%～40%及＞40%时，2 年RIP发生率分别为0、7%、13%及36%。学者们推荐为避免发生重度放射性肺炎，V20应＜25%。Claude等[14]研究分析认为全肺平均剂量（MLD）、V20与放射性肺炎呈显著正相关[15]。Hernando等[16]分析了318例行三维适形放射治疗的肺癌患者，结果发现MLD在＜10Gy、10Gy～20Gy、20Gy～30Gy及＞30Gy时，RIP发生率分别为10%、16%、27%及44%。Graham 等[13]得到了相似的结果，即MLD在＜10Gy、10～20Gy、21Gy～30Gy及＞30Gy时，RIP(≥2 级)的发生率分别为0、9%、24%及25%。
2.2 分次剂量大小
单次大剂量照射与多次小剂量照射两者的放射生物效应显然是不同的，后者的放射耐受性明显高于前者。如全肺单次照射，安全剂量为7Gy，TD5是8.2Gy，TD50为9.3Gy，而在分割剂量为1.5Gy～2.0Gy的全肺照射时，其TD5为26.5Gy，TD50为30.5Gy。蒋国梁报道[17]，当照射剂量59.4Gy，每次1.8Gy，急性放射性肺炎发生率17%，后期放射性肺纤维化为0，而当照射剂量60Gy，每次2.0Gy，分割剂量仅提高了0.2Gy，上述损伤分别升至34%和9%，提示每次分割照射剂量越小，肺的损害越少，耐受量越高。
2.3 两次照射间隔时间
两次照射间隔时间的长短直接影响肺的放射性损伤。若间隔时间太短，第一次照射产生的肺组织SLD修复不完善，则肺放射性损伤加重，不同的组织修复的SLD速度不一样，肺的半修复时间T1/2为30分钟至数小时。COX等观察到肺癌超分割放疗中，两次照射时间应根据T1/2尽可能延长，其正常组织SLD的修复时间大于6小时。而只要总照射剂量和分割剂量不变，总疗程延长或缩短并不影响放射性肺损伤。
2.4 照射部位
肺底部放射性损伤比肺上部更常见，肺下部的平均受量预测放射性肺炎的价值高于肺上部平均受量的价值[18]。肺门、纵隔区放疗发生放射性肺炎概率大，有报道肺门合并纵隔照射，约15%的病例出现放射性肺炎症状，这可能由于放疗使肺门、纵隔内淋巴管狭窄或闭塞，引起肺部淋巴循环障碍所致。
2.5 放疗技术
平行野照射较切线野照射或成角野照射，连续放疗较分段治疗更易于产生RIP。而三维适形、调强放疗在胸部放疗中的应用，在临床上提高了疗效，减少了放射性肺炎的发生。于金明等[19]报道使用大分割立体三维适形放疗治疗局部晚期NSCLC，结果显示大分割较常规分割放疗肺后期并发症发生率较高，并提示V20与放射性肺炎的发生显著相关。
2.6 其他因素
年老体迈患者、患有慢性支气管炎、肺气肿、心脏病患者、联合化疗者增加了肺放射性损伤的危险性，已得到临床研究结果的支持。Robnett等[20]分析肺癌化放疗病人与放射性肺炎相关因素，认为一般状况、性别和治疗前肺功能与严重的RIP有相关性。女性RIP的发生率明显高于男性（P=0.01），认为女性肺体积相对较小，同样的照射野更容易发生RIP，此机制认为是一种超敏反应。而合并化疗的RIP发生率为10%~20%[11]，其主要的药物有博莱霉素、吉西他滨、紫杉醇等。肺部感染、阻塞性肺炎、肺不张、胸水、慢性支气管炎史、心血管病史等合并症的影响次之[9]。儿童患者出现放射性肺炎概率较高。
3 影像学证据
放射性肺炎放射学改变发生率15%～100%，X线片显示：放射野相应的部位出现密度较高的模糊片状阴影，而CT发现放射后改变敏感性明显优于胸片[21]，更能显示放射性肺炎阴影的内部细微结构，50%以上的胸部肿瘤病例放疗后表现有CT改变。近来有些学者将67Ga的单光子发射机体层摄影(SPECT)应用于RIP的早期诊断[22]，研究发现，患者在胸部的放疗后，不仅在原发癌和继发癌部位会出现异常67Ga摄取，且在有放射性肺损伤者的双肺出现67Ga的摄取增加。67Ga肺扫描虽有希望成为预测放射性肺炎或放射性肺纤维化的指标，但临床应用尚须一段时间。
4 预防与治疗
4.1 预防为主
由于放射性肺炎的发生机制尚不十分明确，疗效也不甚理想，重在预防。主要措施是减少对正常肺组织的放射剂量；尽可能缩小照射面（体）积；避免放、化疗同时进行；治疗慢性疾患。对临床无症状的轻症RIP患者，可不予以特殊的处理。目前认为治疗急性放射性肺炎最常用而有效的方法主要用肾上腺皮质激素联合抗生素，辅以吸氧、平喘、止咳等对症治疗。症状明显者需要配合大剂量肾上腺皮质激素并广谱抗生素控制感染。激素剂量宜大，时间宜长。应该指出的是，放射性肺炎是一种淋巴细胞性肺泡炎，其病因不是细菌感染，在没有感染时抗生素仅仅是预防用药，合并感染时应依药敏结果选择抗生素，肾上腺皮质激素合并抗生素虽可暂时缓解症状，部分抑制肺损伤的发展，但其副作用较大，易致二重感染、菌群失调、免疫抑制等，不宜作预防给药或长期使用。近来有人研究发现，皮质类固醇具有抑制TGF-β对Ⅰ型胶原启动子促进效应的作用，该抗纤维化机制的发现以及先前已经明确的皮质类固醇的多方面抗炎作用，使得人们又致力于发展一种具有明确的抗炎和抗纤维化作用、且副作用较小的皮质类固醇衍生物。为减轻症状还可用雾化吸入法，必要时应用祛痰药和支气管扩张剂并予以吸氧。
4.2 使用放射防护剂
动物和临床实验研究表明, 氨磷汀（amifostine）对肺的放射性损伤有保护作用。它可使实验组小鼠照射后血浆TGF-β1水平显著降低[23]。非小细胞肺癌患者在接受放化疗时给予amifostine可以显著降低RIP的发生率[24]。另Molteni等[25]研究证实, 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）可以通过对抗放射线对肺内皮细胞、纤维母细胞、巨噬细胞的毒性作用以调控肺组织内的各种细胞因子，从而起到避免放射性肺炎和肺纤维化发生的作用。目前已知TGF-β1与放射性肺炎的形成和进展有密切关系，放疗时使用携带TGF-β1受体Ⅱ基因的重组人腺病毒的载体能明显降低RIP的发生率[26]。近年来有研究表明卤夫酮能够通过抑制TGF-β信号通路而改善电离辐射造成的肺纤维化[27]。赵峰等[28]从动物实验中发现氟伐他汀可通过抑制TGF-β1的表达抑制肺成纤维细胞的增生和过量基质产生，故临床上有采用氟伐他汀预防、肺纤维化。郝福荣等[29]发现，调节细胞色素P450可以提高生物还原活性物的辐射增敏作用，预示其在对抗放射性肺损伤中具有极好的应用前景。抗蛋白酶剂和抗氧化剂用于该病的防治中也见相关的报道。
4.3 中医药预防和治疗
中医辨证施治显示出中医药防治放射性肺损伤有改善症状、减轻毒副作用的优势；对减少放疗的副作用及增加放疗敏感性有相当的疗效。实验和临床资料表明国内一些学者研究的清热解毒、养阴益气、活血化淤类中药对急性放射性肺炎和肺纤维化预防和治疗都有较好的疗效[30，31]。如中草药8708、764-1、764-3及富硒螺旋藻防治作用表现在于活血化淤及减轻肺的充血、出血和渗出性病变，对胶原mRNA的合成有抑制作用及延缓作用。李广虎等[32]报道丹参酮ⅡA能使肺泡炎、纤维化病变减轻、羟脯氨酸含量、TGF-β1的表达下降，对放射性肺纤维化有一定的防治作用，提示其可能机制为通过抑制TGF-β1表达，使炎症及纤维化病变减轻。有关TGF-β1的研究为防治肺损伤提供了一种新的思路。
关于中医药防治放射肺损伤的机制有以下几种观点：①抗氧化与清除自由基，②活血化淤与抗肺损伤，③细胞因子与中药抗肺损伤。临床上常配合应用养阴清肺法、活血化淤法、清肺化痰法、清热宣肺、止咳平喘法、解毒散结润肺法等主要方法治疗急性放射性肺炎，并取得了明显的疗效。所用方剂有百合固金汤、沙参麦冬汤、清燥救肺汤、参芪补肺汤、小青龙汤、贝母栝楼散、加味百合知柏汤、桃红四物汤加减等等，在放疗期间应用中药防治和减轻放射性肺纤维化疗效比放疗后出现肺纤维化时用药要好，但其研究也显示出缺乏系统的证候学、病机学和理、法、方、药的研究，治疗带有很大的经验性，疗效评价亦欠规范。目前用中西医结合方法治疗肺放射性肺炎的有效率约为80%～94.7%。
由于RIP发病机制尚没有被完全认识，且目前尚无明确有效的治疗措施，故强调关键在预防。随着免疫抑制剂研究取得的进展以及分子生物学技术在临床医学领域中的重要应用，肺移植和肺基因治疗可能成为有效地防治放射性肺炎及后期发生的肺纤维化新的途径。
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