222例双侧原发性双乳癌的预后因素分析
【摘要】 目的 探讨双侧原发性双乳癌（Bilateral Primary Breast Cancer, BPBC）的生存结果及其预后的影响因素。方法 对天津市医科大学附属肿瘤1972年3月至2003年12月收治的BPBC患者的临床资料进行回顾性分析。 结果 BPBC（从第二次手术日起生存时间）的5年、10年累计生存率分别为78.73%，69.09%。 同时性BPBC （Synchronous BPBC, sBPBC）和异时性BPBC（Metachronous BPBC, mBPBC）的5年累计生存率, 10年累计生存率分别为70.87%和82.07%,62.99%和71.83%，sBPBC的生存率总体较mBPBC的差，但无统计学意义。 第二侧淋巴结阴性患者的5年、10年累计生存率分别为88.19%，76.50%。淋巴结阳性患者的5年、10年累计生存率分别为61.13%，54.79%，P<0.01，差异有统计学意义。首发侧淋巴结阴性患者的5年、10年累计生存率分别为85.69%和79.98%，淋巴结阳性患者的5年、10年累计生存率分别为65.38%，50.21%，P=0.0002，差异有统计学意义。 第二侧肿瘤大于等于5cm患者的5年、10年累计生存率分别为42.92%和36.79%。第二侧肿瘤小于5cm患者的5年、10年累计生存率分别为83.18%和74.22%，差异有统计学意义。结论 同时性和异时性BPBC的生存率相似，第二侧肿瘤大于等于5cm，双侧淋巴结阳性的预后差。多因素分析表明第二侧肿瘤大小和首发侧、第二侧淋巴结阳性同是影响预后的因素。
【关键词】 双侧原发性双乳癌； 预后分析
Prognostic analysis of 222 Bilateral Primary Breast Cancer
Abstract：Objective To evaluate the outcome and prognosis analysis of bilateral primary breast cancer(BPBC). Methods The clinial data of 222 patients admitted to Tianjin Medical University Cancer Institude from March 1972 to December 2003 and Hospital with BPBC were analysed retrospectively. Results From operative date of the secondary cancer of breast, the 5?year and 10?year Cumulative Survival of BPBC were 78.73%% and 69.09%. The 5?year and 10?year Cumulative Survival of Synchronous Bilateral Primary Breast Cancer（sBPBC）and Metachronous Bilateral Primary Breast Cancer （mBPBC） were 70.87% and 82.07%, 62.99% and 71.83%, respectively, showing Cumulative Survival of sBPBC is lower than mBPBC’s, but no significant difference. The 5?year and 10?year Cumulative Survival of patients with negative lymph node of secondary cancer were 61.13% and 54.79%, positive lymph node, 61.13% and 54.79%, accordingly, showing significant difference, P<0.01. The 5?year and 10?year Cumulative Survival of patients with negative lymph node of secondary cancer were 85.69% and 79.98%, positive lymph node, 65.38% and 50.21%, accordingly, showing significant difference, P=0.0002. The 5?year and 10?year Cumulative Survival of patients with cancer size≥5cm of secondary cancer were 42.92% and 36.79%, cancer size＜5cm, 83.18%和74.22%, accordingly, showing significant difference. Conclusion The survial of sBPBC is similar to that of mBPBC. The prognosis of patients with negative lymph node of two sides and wirh cancer size＜5cm of secondary cancer is better than those with positive lymph node and cancer size≥5cm. Multivariate analysis finds that cancer size of secondary cancer and lymph node status of the first and second cancer of breast is three factors of prognosis.
Key words：Bilateral breast cancer; Prognostic analysis
由于乳腺是受雌激素作用影响的对称性靶器官，两侧都有发生癌的可能性，而且一侧乳腺患病后，对侧乳腺成为唯一的靶器官，故发生癌变的可能性明显增加，即有单侧乳腺癌的病人有很高的风险为双侧乳腺癌。Arthur通过研究发现一侧患乳腺癌后，对侧乳腺再发生新生乳腺癌的危险性比普通人群高5倍[1]。Parnerantz报道，一侧乳腺癌患者其对侧发生癌变的机会是普查中妇女的的2?7倍[2]。随着乳腺癌检诊技术的进步及方法的改进，患者单侧乳腺癌术后生存期普遍延长，在一侧乳腺癌治疗后对侧乳腺发生癌的机会也在增加。 有国外报道，原发性双乳癌的发生率从3?9%上升至13?20%，国内报道为1.1?4.97%。目前，在国内，关于原发双侧乳腺癌生存率的报道也相差很大，预后因素分析也缺乏大宗病例支持的多因素分析。为此，我们对天津医科大学肿瘤医院收治的222例BPBC患者的临床资料和随访结果进行了预后因素分析，结果报告如下。
1 对象和方法
1.1 研究对象：1972年3月至2003年12月收治的双侧原发性双乳癌乳癌患者，均为女性。其中sBPBC，69例，占31.08%； mBPBC，153例（两侧发生的时间间隔为>6个月），占68.92%。生存年限为第二侧手术日开始计算，直至死亡、复发、转移或最后随访时间。二次发病时间间隔为两次第二次入院日期至第一次手术日期。
1.2 随访和统计方法
通过门诊随诊的病例记录，信访登记，电话问询3种方式随访，随访的截至日期为2006年3月。应用SPSS10.0统计软件包进行统计学分析，生存率采用Kaplan?Meier的方法计算，预后因素分析采用Cox单因素和多因素分析，预后因素分组资料采用Kaplan?Meier方法并Log?Rank检验。
2 结果
2.1 发生率：
截至2003年12月底，在肿瘤医院同期收治的全部20308名乳腺癌患者中发现了222例BPBC患者，BPBC患者的发生率为1.09%，其中sBPBC69例，发生率为0.34%，mBPBC153例，发生率为0.75%。
2.2 随访结果：
随访至2006年3月底， 49例在随访中死亡，49例发生远端转移。随访时间最短为 51天，最长为 7520天，平均为 2059天。 总死亡率为22.07%，患者生存率情况见表1,生存曲线见图1。表1 222例双侧原发性乳腺癌患者生存率变化情况（略）
2.3 预后因素分析
2.3.1 同时性和异时性和预后69例同时性原发双乳癌患者中有18例发生死亡，死亡率为26.09%；153例异时性原发双乳癌患者中有31例发生死亡，死亡率为20.26%。P<0.05，此结果无统计学意义。sBPBC和mBPBC患者累计生存率比较情况见表2：表2 sBPBC和mBPBC累计生存率比较（略）
Log rank统计值为1.01，P=0.3157, 无统计学意义。sBPBC的生存率总体较mBPBC的差，但无统计学意义。
2.3.2 首发侧淋巴结阳性和预后
141例首发侧淋巴结阴性患者中有22例发生死亡，死亡率为15.60%；78例首发侧淋巴结阳性患者中有27例发生死亡，死亡率为34.62%。P=0.001,<0.05，此结果有统计学意义。首发侧淋巴结阴性组和首发侧淋巴结阳性组累计生存率比较情况见表3：表3 首发侧淋巴结阴性组和首发侧淋巴结阳性组累计生存率比较（略）
Log rank统计值为14.36，P=0.0002,有统计学意义。淋巴结阴性组的预后好于淋巴结阳性组。
2.3.3 第二侧淋巴结阳性和预后
142例第二侧淋巴结阴性患者中有21例发生死亡，死亡率为14.79%；75例第二侧侧淋巴结阳性患者中有27例发生死亡，死亡率为36.00%。P<0.05。第二侧淋巴结阴性组和第二侧淋巴结阳性组累计生存率比较情况见表4。表4 第二侧淋巴结阴性组和第二侧淋巴结阳性组累计生存率比较（略）
Log rank统计值为16.92，P=0.0000, 有统计学意义。淋巴结阴性组的预后好于淋巴结阳性组。
2.3.4 第二侧肿瘤大小和预后
183例第二侧肿瘤＜5cm的患者中有32例发生死亡，死亡率为17.49%；30例第二侧肿瘤≥5cm患者中有16例发生死亡，死亡率为53.33%。P<0.05。第二侧肿瘤＜5cm组和第二侧肿瘤≥5cm组累计生存率比较情况见表5。表5 第二侧肿瘤＜5cm组和第二侧肿瘤≥5cm组（略）
Log rank统计值为28.36，P<0.05, 有统计学意义。第二侧肿瘤≥5cm组的预后较第二侧肿瘤＜5cm组差。
2.3.5 多因素分析将单因素分析中作用有显著性的变量引入Cox模型进行多因素分析，其结果见表6。表6 预后因素的Cox回归多因素分析（略）
双侧淋巴结转移状况和第二侧肿瘤大小是影响BPBC的预后因素。根据多因素分析的结果，拟合BPBC患者的生存模型为：h(t,x)=H0(t)exp(-0.666X1+1.007X2+0.167X3)X1：首发侧淋巴结阳性 X2：第二侧淋巴结阳性 X3：第二侧肿瘤大小
3 讨论
3.1 生存率
回顾国内发表的，5年生存率从28.4%?86.6%，10年生存率从21.40%?69.7%，（见表7），如此大的差距和采取样本的区域、年代，入组的标准，采得的样本状况、随访时间的长短、统计方法、以及BPBC的起点是以首发侧癌或诊断或手术时为起点还是以第二侧为起点有关系。详见表7。表7 5年10年生存率文献比较（略）
关于双侧原发性乳腺癌的生存率的方法意见不统一，不少学者是从第二侧癌时计算，也有的认为从诊断首发侧癌时计算生存率并考虑到生存期延长对对侧癌的危险增加这一因素更为恰当[18]。我们认为在研究BPBC的预后时，间隔时间内的生存率不能被认为是mBPBC的生存率，如以首发侧诊断起计算生存率，由于mBPBC有较长的间隔时间，就有可能导致结果出现偏倚，故建议以第二侧癌诊断起计算生存时间较为合理。另外，只有当第二癌发生后mBPBC患者才从UBC划归到BPBC。因此以第二癌为起点计算生存率才能真正反映sBPBC和mBPBC的预后。统计学法方法应该采用寿命表法或Kaplan?Miere法才能较准确地反映出[17]。本文用第二侧手术日期为起点计算，用Kaplan?Miere法得出5年生存率78.73%，10年生存率69.09%。
3.2 sBPBC和mBPBC的生存率
在国外，Kollias等报道，如以第二侧癌诊断起计算生存时间，sBPBC和mBPBC的总生存率相似（Log－Rank检验，X2＝2.33，P＝0.3100）[19]。Singletary等报道，以第二侧癌诊断起计算生存率，两组患者总生存率差异无统计学意义（Log－Rank检验，P＝0.6316）[20]。在国内，洪文善的54例研究中以第二侧癌诊断起计算生存时间，sBPBC和mBPBC的5年OS分别49.1%和54.0%，8年OS分别为32.1%和33.1%，两组比较差异无统计学意义，P＝0.5193[15]。张涛的217例中，sBPBC与mBPBC的中位生存时间分别为29.6个月27.8个月，生存率差异无显著性。以第二侧癌为起点计算生存率，mBPBC的 5，10年生存率分别为29.5%和8.4%，sBPBC与mBPBC患者的生存率差异无显著性[17]。沈镇宙的71例分析中，报道sBPBC的预后较mBPBC差，但统计学处理未见明显差别[4]。
Heron等研究发现，sBPBC，mBPBC和单侧乳腺癌（Ulit Breast Cancer ，UBC）的5年和8年生存率分别为83.1%和78.8%，97.8%和91.4%，93.9%和85.8%。即mBPBC的生存率近似于UBC而优于sBPBC。同时性双侧乳腺比单侧乳腺癌及异时性双侧乳腺远处转移的危险性高[18]。这和Burns和Bailey的研究相同：非同时发生的双侧肿瘤病人及单发肿瘤预后更好[21，22]。Carmichael等采用以第二侧癌诊断起计算生存时间的方法进行单因素分析，虽然显示sBPBC的5年OS（70.7%）比异时性（76.6%）者差（Log?Rank检验，X2＝11.39，P＝0.0034），但多因素分析却显示sBPBC并不是独立的预后因素[23]。Fung 等报道，同时性双侧原发性乳腺癌的5年10年的生存率分别是84%和64%，异时性双侧原发性乳腺癌的5年10年分别是98%和95%[24]。在国内，有报道同时性双侧乳腺癌2年生存率（43.8%,7/16）明显低于异时性双侧乳腺癌（94.2%,49/52）[10]。 张涛认为，理论上sBPBC或在较短间隔时间内发生的mBPBC可能是致癌因素很强或机体免疫防御功能较差，因而其预后也可能较差[17]。
本组研究表明sBPBC的生存率总体较mBPBC的差，但没有统计学意义。
3.3 预后因素分析
经过校正的单因素分析发现，和公认的单侧乳腺癌预后影响因素一样，肿瘤大小和腋窝淋巴结转移状况同样也是影响BPBC预后的主要因素。主要是第二侧的肿瘤大小和腋窝淋巴结转移状况，还有首发侧腋窝淋巴结转移状况对预后有影响。首发侧和第二侧腋窝淋巴结阳性，第二侧肿瘤大于等于5cm的患者生存率低，平均生存期短，预后差。
【文献】
［1］Authur JD.Bilateral breast cancer. Surg Clin North Am, 1990, 70:1141.
［2］Parnerantz RA，Murad T，Hines JR，et al. Bilateral breast cancer [J]. Am Surg, 1989, 55/97:441?444.
［3］宁连胜，石松魁. 原发双侧乳腺癌. 肿瘤临床，1984，11(2)：96?98.
［4］沈镇宙，韩企夏等. 双侧乳腺癌71例分析. 上海医学，1989,12(5)：252?254.
［5］薛兴欢，马红兵等. 双侧原发性乳腺癌临床分析. 中国医学杂志.2003,13(24):11?13,17.
［6］胡梅齐，黄震等. 双侧原发性乳腺癌21例临床分析. 中华临床医学实践杂志.2004,3(1):19?20.
［7］左怀全, 付华等. 双侧乳腺癌22例临床分析.中国肿瘤临床与康复.2002,9(4):22?23.
［8］赵锦，许素玲.原发双侧乳腺癌. 肿瘤研究与临床. 2000,12(2):103?104.
［9］施俊义，华积德. 双侧乳腺癌. 中国现代普通外科进展. 1999,2(3):32?34.
[10]刘命文, 汝涛等, 双侧原发性乳腺癌68例临床分析. 南华大学学报:医学版.2003,31(1): 84?85.
[11]毛杰, 海健等. 双侧原发乳腺癌的流行病学特点与临床分析. 中国现代医学杂志, 2004, 14(19):105?107.
[12]王成峰, 邵永孚等. 双原发乳腺癌的流行病学与临床特点. 实用肿瘤杂志, 2000,15(2):118?120.
[13]邓军等. 双侧原发性乳腺癌的预后影响因素分析. 肿瘤防治杂志, 2001,8(4):389?390.
[14]周德善, 罗建红. 原发性双侧乳腺癌40例诊治体会. 医学临床研究.2003,20(12):940?941.
[15]洪文善, 杨名添等. 双侧原发性乳腺癌的预后因素分析. 肿瘤防治杂志，2005,12(4):297?300.
[16]赵纹芸,包家林. 双侧原发性乳腺癌的临床病理特征及预后分析. 外科理论与实践.2004,9(4).?318?320,324.
[17]张涛,张保宁等. 双侧原发性乳腺癌临床与预后分析. 中华肿瘤杂志, 2004,26(12):756?758.
[18]Heron DE, Komarnicky LT, Hyslop T, et al. Bilateral breast carcinoma: risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease [J]. Cancer, 2000, 88(12):2739.
[19]Kollias J, Ellis I O, Elston C W, et al. Prognostic significance [J]. World J Surg, 2001, 25(9):1117?1124.
[20]Singletary S E, Taylor S H, Guinee V F. Occurrence and prognosis of contralateral carcinoma of the breast [J]. J Am Coll Surg., 1994, 178(4):390?396.
[21]Burns PE, Dabbs K, May C, Lees AW, Birkett LR, Jenkins HJ, et al. Bilateral breast cancer in northern Alberta: risk factors and survival patterns, Can Med Assoc J 1984; 130: 881.
[22]Bailey MJ, Royce C, Sloane JP, Ford HT, Powles TJ, Gazet J?C. Bilateral carcinoma of the breast. Br J Surg 1980; 67:514.
[23]Carmichael A R, Bendall S, Lockerbie L, et al. The long?term outcome of synchromous bilateral breast cancer is worse than metachronous or unilateral tumours [J]. Eur J Surg Oncol, 2002, 28(4): 388?391.
[24]Fung MC, Schultz DJ, Solin LJ. Early?stage bilateral breast cancer treated with breasr?conserving surgery and definitive irradiation: the Universith of Pennsylvania experience. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 1997, 38(5):959?967.
