保乳术后调强放疗和部分乳腺照射
【关键词】 保乳术 调强放疗 部分乳腺照射
保留乳房作为早期乳腺癌重要的治疗选择手段已经获得了广泛的共识。近年来，随着乳腺癌患者对治疗后生活质量要求的不断提高，放疗技术进展更多地着眼于改善乳房长期的美观效果、降低心肺等重要器官的放射损伤。临床上在开展的三维适形和调强放疗技术，具有靶区剂量更均匀、心肺损伤更少等剂量学优点，正在逐步取代传统的简单的二维治疗。在选择性患者中以“部分乳腺照射”来代替全乳放疗，也是近年来挑战传统放疗模式的重要趋势。
1 保乳术后放射治疗的意义
乳腺癌的治疗理念在手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等各领域都发生着不断的变化。对于Ⅰ、Ⅱ期的早期乳腺癌患者来说，功能和美观效果更好的保乳治疗已成为标准的治疗方式。6个世界范围大型的前瞻性随机对照试验显示，在长达6～18年的研究提示对于早期乳腺癌，保乳治疗和根治性手术有着相似的治疗效果和生存率［1～3］。保乳手术后的放射治疗不但能提高肿瘤的局部控制率，也能提高患者的生存率，因此被认为是必要的［4］。保乳术后放疗中最早应用而且疗效肯定的是全乳放疗加局部瘤床加量，近年来全乳加速放疗和加速部分乳腺照射研究也正在逐步开展。
2 保乳术后的全乳腺放疗
保乳术后需要全乳腺放射治疗的理论依据为：手术切除了原大体肿瘤，但原发灶局部可能有残留的亚临床病灶，同时乳腺内的其他部位也可能存在多中心的亚临床病灶，手术难以全部切除。全乳腺放疗使得乳腺内其他部位多中心的亚临床病灶得以杀灭，而瘤床局部高剂量主要为了控制术后局部瘤床可能残留的亚临床病灶［5］。目前乳腺癌保乳术后常用的放射治疗为，全乳腺放疗总量45～50Gy,一次1.8～2.0Gy，局部瘤床再加量10～16Gy。对于腋窝淋巴结转移≥４个时，锁骨上区予照射50Gy。目前全乳腺照射技术有传统的切线野技术、适形调强治疗技术。
2.1 常规的切线野放疗技术 保乳术后应用切线野治疗乳腺癌已有多年，该技术具有较高的局部控制率，较低的心脏、肺并发症发生率，大部分患者具有良好的美观效果。在切线野治疗时，常应用楔形板和肺不均匀性校正来减少剂量分布的不均匀性。早期乳腺癌保乳术后需要照射完整的乳腺。切线野照射的范围：上界一般在锁骨头下缘水平，下界在乳房皱褶下2cm，外切野在腋中或腋后线，内切野要看是否照射内乳淋巴结而定。切线野的宽度要求足以包括全部乳腺组织和小部分的肺组织，受照射的肺组织以射野中心轴处肺组织厚度（CLD）2～3cm为宜。报道CLD在1～3cm者，有症状的放射性肺炎发生率＜2%，CLD＞4cm时10%［6］。由于胸廓前后径上部小、下部大，切线野的射野底边与胸廓走向不平行，肺组织在照射野的下部分相对较多，可通过调整小机头角度使射野底边与胸廓走形平行或患者使用专用的乳腺托架来解决这一问题。切线野照射以4～6MVX线较好，使用再高的能量在接近乳房皮肤的浅表组织容易产生低剂量区，对治疗不利。由于乳腺和胸廓存在特殊的几何形状，尤其是乳腺外形复杂，走行陡峭，尤其是大乳房和乳房明显下垂的患者，即使应用常规的切线野加楔形板技术也仍然存在整个靶区的剂量分布不均匀性和部分心肺剂量过高的问题，剂量分布的不均匀性直接会影响美观效果。
2.2 全乳的适形调强放疗
2.2.1 适形调强放疗的概念 三维适形放射治疗（3DCRT）是对传统治疗技术的改进。适形放疗的定义是使放射线束照射的体积（靶区）完全符合所规定的计划靶区。射线可从不同的角度射入肿瘤，目的是避开肿瘤周围的正常组织，使正常组织减少损伤，但三维适形放疗治疗的肿瘤靶区内部剂量并不均匀。
调强放射治疗（IMRT）是三维适形放射治疗（3DCRT）的进一步，其目的是通过调整每个射野内的强度来进一步改善剂量分布［7～9］。调强放疗（IMRT）这种新治疗技术的出现是由于机治疗计划优化和计算机控制的使用多叶准直器（MLC）实施放疗的发展，它是放疗上最重大的技术进步之一，全世界的放疗部门都在尝试或计划将这一新技术应用于临床。调强放疗的定义是用强度不同的射线束，从不同的角度照射肿瘤的靶区，靶区内可达到高剂量而且剂量分布均匀。IMRT的治疗需要把整个靶区划分为小的照射野，利用多叶光栅或者是动态MLC，进行治疗计划的逆向设计，即根据靶区对剂量的需要和要求，决定入射线束的强度。
2.2.2 乳腺调强放疗的具体应用及临床要求 调强放疗的主要步骤：（1）固定及CT模拟机扫描：患者仰卧位躺于乳腺癌放疗特制托架上，保持患侧上肢外展90°上举的治疗体位。大孔径ＣＴ模拟机平静呼吸下行ＣＴ扫描，扫描范围包括整个乳腺并在上下界至少外放３cm，以包括全部邻近的正常组织器官如肺、心脏、肝脏、对侧乳腺等，扫描层厚５mm。（2）ＣＴ图像通过专用的传输到三维放疗计划系统后进行乳腺放疗靶区和正常组织范围的勾画：IMRT治疗中一个重要的步骤就是勾画靶区和正常组织，因为优化治疗计划系统（TPS）时就是要使靶区得到射线束的治疗，避免照射到正常组织。要使靶区内剂量均匀，减少危险器官的受量。靶区的边缘如不规则，可能会增加危险器官受照射的剂量。勾画靶区时尽量用3D-TPS，力争准确。确定乳腺的边界并不容易。靶区的确定是IMRT技术的最根本的影响因素，决定了随后治疗计划和治疗实施验证的准确性。临床确定边界：上界常到锁骨头上，下界为皱褶下2cm，内到胸骨中线，外侧到腋中线。全乳的临床靶区范围（ＣＴＶ）定义为完整的乳腺组织、胸肌间淋巴结、乳房下的胸壁淋巴结引流区［10］。临床靶区的前界取在皮肤表面下０.５cm，计划靶体积（PTV）需在临床靶区ＣＴＶ的基础上，内界和外后界各扩大０.７cm。前界仍在皮下０.５cm，上下界各扩大２cm，后界扩大0.7cm，但除外肺组织。把冠状动脉、心脏（左侧患者）、同侧和对侧的肺组织、对侧乳腺、肝脏（右侧）为患者的危险器官。（3）IMRT的逆向计划与治疗：逆向的治疗计划设计是IMRT的核心工作之一。逆向的设计首先要求确定精确的靶区，确定靶区内正常组织的轮廓、边界，设定目标函数。然后根据目标靶区内剂量分布均匀性的要求，计算进入靶区射线束应具有的强度以及在靶区内射线强度的变化。由于乳房形状不规则，特别是上下轮廓的走形陡峭，乳腺上下部、内外侧入射区及乳头下区域在传统的切线野中都存在高剂量区。乳腺CTV的处方剂量为25次共5000CGy，剂量不均匀性一般限制在±10%的范围以内，即最大剂量不得大于处方剂量的１０５％即５２５０ＣＧｙ，最小剂量不得小于处方剂量的９５％即４７５０ＣＧｙ。调强及适形放疗的技术会使乳腺及区域淋巴结区剂量分布更加均匀，提高靶区的剂量，减少心脏和肺照射的剂量，减少放疗并发症的发生率。最近IMRT较多使用多叶准直器和连续的治疗野结合的方法，用反复增加分野的过程消除剂量过高或过低的区域，并通过调整输出剂量强度来进一步提高靶区内剂量的均匀性。
2.2.3 调强放疗靶区勾画准确性的影响因素［11］及解决方法 （1）乳腺腺体的分辨率问题：年龄较大的绝经后患者，乳腺的腺体组织逐渐开始萎缩退化，CT图像上乳腺腺体密度均较低，与脂肪组织的边界有时显示不清楚，这是造成医师之间勾画靶区存在明显差异的主要因素。在CT扫描时，如果沿着乳腺边界能做好体表标记来指导靶区范围勾画可在一定程度上减少误差［12］。（2）手术疤痕与乳腺腺体的混杂因素：大部分的保乳患者都接受了腋窝淋巴结清扫术，术后疤痕纤维化组织与腋尾的腺体容易混杂，尤其ＣＴ图像上乳腺腋尾腺体组织边界与瘢痕纤维化组织有时难以分辨。ＭＲＩ较CT对乳腺的腺体组织、脂肪、纤维化组织有更好的分辨率，所以临床上可以参照ＭＲＩ来更好的指导乳腺腋尾部的腺体组织和脂肪、纤维化组织的区分。随着今后MRI模拟机的诞生，将来有望借助MRI模拟机更准确的勾画靶区［13］。（3）瘤床范围问题：当乳腺癌的原发肿瘤位于乳腺的边界部位时，瘤床也是医师勾画靶区时差异明显的因素所在。大多数医师对瘤床的CTV勾画的不够充分，而瘤床照射的不充分易导致局部复发。利用传统的手术疤痕标记确定瘤床的方法可在一定程度上减少这种误差，仍有相当一部分患者存在靶区遗漏和剂量不足的问题，最主要的是对瘤床的深度和四周的边界的估计不当。手术的银夹标记是提高瘤床定位准确性的最佳方法，在手术区域的浅、深、内外侧、头尾侧放置银夹6枚，以明确瘤床的各个边界后可充分勾画靶区CTV［14］。（4）皮肤保护问题：保乳治疗的患者，皮肤并非是高危复发的区域。根据欧洲乳腺癌协作组的规定，在勾画全乳CTV时前界置于皮下0.5cm，刻意保持乳房皮肤与一定皮下区域不受过量的照射而改善美观效果，同时也可避免因射线建成效应造成的低剂量区影响全乳CTV剂量均匀性的客观评估。（5）呼吸运动的影响：人体的呼吸运动对调强计划设计、治疗中产生的影响正在逐步引起人们的重视，尤其是在靶区的勾画和剂量学分布方面正在进行一些相关的研究和尝试，其中控制呼吸或使用呼吸门控是目前使用最多的方法。
总之，乳腺的调强放疗研究最近2年内已经成为热门话题，目前研究的重点主要在乳腺癌调强放疗的目的、优化的方法、输出技术、剂量学分布等方面。应该说，乳腺IMRT在剂量学分布上是有明显优势的。在临床实际的应用过程中，与常规放疗技术相比IMRT其乳腺的美观效果和周围正常组织器官的损伤究竟还能进一步改善多少，可能还有待于更多大规模的临床试验和长期的随访观察结果来证实。目前可以比较肯定的是，对于乳腺体积较大或胸廓弧度大、肺组织常规切线受照射较多的患者，应用IMRT技术可获得更大的受益。
3 保乳术后的部分乳腺照射
3.1 部分乳腺照射的理论基础 传统的全乳腺照射（WBI）总剂量5000CGy，瘤床加量1.0～1.6Ｇｙ，时间上一般需要长达5～7周。而保乳术后的瘤床及周围组织的部分照射可在1～2周内完成，明显缩短了放疗时间，故又称为加速部分乳腺照射（APBI）。保乳术后67%～86%的患者其复发部位均在瘤床周围［15］。不少研究结果提示：在早期乳腺癌保乳术后开展加速部分乳腺照射，能获得与全乳放疗同等的疗效，同时又有放疗时间短、毒副作用更小的优点。随着放疗设备和技术的普及，部分乳腺照射的具体操作技术也有更简单化趋势，故这种治疗技术在早期乳腺癌中的应用会得到越来越多的关注。
3.2 乳腺部分照射患者的选择 部分乳腺照射技术目前主要适用于早期乳腺癌的患者，尤其是年龄较大的早期乳腺癌患者。如：美国近距离协会（American Brachytherypy Society ABS）的患者选择标准为：患者年龄≥45岁、仅限浸润性导管癌、肿瘤≤3cm、手术切缘阴性、腋下淋巴结阴性。美国乳腺外科医师协会（the American Society of Breast Surgeons ASBS）患者的选择标准与ABS十分相似，具体为：患者年龄≥50岁、浸润性导管癌或导管内原位癌、肿瘤≤2cm、手术切除边界阴性、腋下淋巴结阴性。
3.3 部分乳腺照射的方法及应用评价 APBI的方法目前主要可分为：组织插植、腔内照射、外照射、术中放疗。
3.3.1 组织插植 组织插植是乳腺部分照射中应用较早和技术相对比较成熟的方法，目前已有多个长期的临床观察结果［16、17］。最近Vicini等报道了包含使用低剂量率及高剂量率在内的199个患者的随访结果，5年局部复发率为1.2％，良好以上的美观效果占98%［18］。组织插植需根据患者的肿瘤情况在乳腺上插入多根导管，由于学习和操作过程相对比较复杂，因此影响了其在临床大范围的应用和推广。
3.3.2 腔内放疗 2002年5月美国FDA批准了的应用。由于它使用方便，虽不长，但应用很快。Keisch等报道了Mammosite治疗的43例患者，在得到较好局部控制的情况下获得了88％患者“良好”以上的美观效果，未观察到严重并发症发生［19］。由于使用历史和时间不长，大样本的数据尚有待更长的时间观察和病例积累。
3.3.3 术中放疗(IORT) 术中放疗是利用肿块切除手术瘤床暴露时，应用线对瘤床实行一次性大剂量照射。Veronesi等基于他们的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，使用3－9MeV电子线一次性照射17～19或21Gy的剂量。目前已有关于使用全乳腺放疗与一次性剂量21Gy瘤床术中放疗（IORT）前瞻性的Ⅲ期临床研究开始［20］。
3.3.4 外照射 利用适形调强技术对局部瘤床区域进行适形调强放疗的方法。与近距离放疗相比，外照射具有无创伤和患者易于接受、医师学习过程相对简单等优点。与近距离放疗相比，外照射使靶区剂量分布较均一，但正常组织肺、心脏、对侧乳腺等则会受到一定剂量的照射。按照ICRU报告，乳腺癌术后（肿块切除）已不存在靶区CTV，而CTV一般定义为肿瘤切除的空腔再加上一定的边界，这个边界从10～15mm不等［21］。如NSABP B-39/RTOG0413方案中用15mm。另外与近距离治疗不一样的是，外照射需要考虑放疗时患者的呼吸运动及每次摆位误差等因素，要在CTV的基础上外放一定边界形成PTV。这个距离也是基于呼吸运动影响的程度及各治疗中心摆位的精确性加以考虑来确定。
目前乳腺癌保乳术后的标准治疗应该仍然是全乳腺放疗。虽然有很多报道显示部分照射与全乳腺照射在5年局部控制率及总体生存率上比较无统计学意义，但是这些研究多为临床Ⅰ/Ⅱ期报告，而非Ⅲ期临床研究报告。正因为如此，一方面保乳术后全乳腺放疗仍是标准治疗占主导地位，另一方面，初步的研究结果使大家看到了用部分乳腺放疗替代全乳腺放疗的可能性。目前正在进行的一系列的Ⅲ期临床研究将对APBI的效果作出更值得信赖的评价。
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