急性脑卒中并发抗生素相关性腹泻的分析

【摘要】  目的 探讨急性脑卒中患者并发抗生素相关性腹泻（AAD）的危险因素及对预后的影响，以降低抗生素相关性腹泻的发生率。方法 对我院住院期间使用抗生素的358例急性脑卒中患者进行回顾性分析。结果 76例发生抗生素相关性腹泻，发生率21.2%，与卒中类型、性别无关，与患者年龄、基础疾病、手术、医疗干预措施、意识障碍、联合应用抗生素、抗生素使用时间有关。急性脑卒中并发抗生素相关性腹泻组死亡25例，死亡率32.89%，与未并发AAD组死亡率（13.12%）比较明显升高，差异有显著性（P＜0.01）。结论 急性脑卒中患者应合理选择和使用抗生素，尽量减少医疗干预措施，缩短抗生素使用时间及减少联合用药，可降低抗生素相关性腹泻的发生率，有效提高急性脑卒中的救治成功率。

【关键词】  急性脑卒中；抗生素相关性腹泻；危险因素

    【Abstract】  Objective  To study the risk factors and prognosis of antibiotic associated diarrhea （AAD） in acute stroke patients in order to decrease the incidence of antibiotic associated diarrhea. Methods  358 acute stroke patients used with antibiotic in our hospital during of hospitalized stage were respectively analyzed. Results   It was showed that the rate of 76 AAD patients in acute stroke was 21.2%. It had no relation to sex and the type of stroke, but was associated with age, some basic diseases, operation, invasive treatments, disorders of consciousness, the usage of combined antibiotics and the time of antibiotic therapy. 25 acute stroke patients with antibiotic associated diarrhea was dead, the mortality （32.89%） was higher than the patients without AAD  （13.12%，P＜0.01）. Conclusion  It was important to reduce the incidence of AAD in acute stroke patients by using antibiotics reasonably, as far as possible avoiding invasive treatments , decreasing the time of antibiotic therapy and the usage of combined antibiotics. Controlling the rate of antibiotic associated diarrhea can help us to succeed in treating acute stroke patients. 

    【Key words】  acute cerebral stroke；antibiotic associated diarrhea；risk factor

    抗生素相关性腹泻（AAD）是指使用抗生素而引起的一种常见的消化系统的不良反应，随着抗生素种类的不断增加以及在临床的广泛应用，其发生率逐渐增加，约有5%～30%的病人在抗生素治疗早期或治疗停止后的2 个月发生过腹泻［1］。我们收集了我院2003～2006年住院期间使用抗生素的急性脑卒中患者358例，分析了卒中类型与并发AAD的关系，急性脑卒中并发AAD的危险因素以及AAD对预后的影响，以利于指导今后的临床工作。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  选择我院2003～2006年神经ICU住院的358例急性脑卒中患者，并且在住院期间均使用1～5种抗生素者为研究对象，其中急性脑梗死（CI）143例，脑出血（CH）121例，蛛网膜下腔出血（SAH）94例，男193例，女165例，年龄34～83岁，平均（66.8±9.7）岁。其中伴有基础疾病（为糖尿病，高血压病、心脏病、既往卒中史、肿瘤、慢性支气管炎或风湿病）的脑卒中患者256例，伴有2种及以上基础疾病172例。颅脑手术135例，为去骨瓣减压术、血肿清除术和脑室外引流术。采取医疗干预措施包括气管插管、气管切开、机械通气、导尿、深静脉置管或介入治疗者239例。单用1种抗生素者157例，联合应用2～5种抗生素者201例，并发AAD的76例患者中使用第三代头孢菌素最多见（46例），其次碳青霉烯类（39例），克林霉素（34例），广谱青霉素（31例），而第四代头孢（15例）、大环内酯类（8例）、氨基糖甙类（7例）、喹诺酮类（4例）较少见。AAD患者多次粪涂片或培养为阳性球菌42例，真菌19例。

    1.2  诊断标准  急性脑卒中的诊断符合1996年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议的诊断标准。本组358例急性脑卒中患者均符合上述标准。抗生素相关性腹泻的诊断符合2001年1月2日颁发的《感染诊断标准（试行）》的诊断标准：在应用抗生素过程中或之后新出现的腹泻，多次粪镜检示球菌和杆菌比例失调，粪涂片多次发现阳性球菌或真菌，包括假膜性肠炎、出血性结肠炎、真菌性肠炎。本组76例AAD患者均符合上述标准。

    1.3  方法  分析急性脑卒中患者的卒中类型、性别、年龄、基础疾病、手术、医疗干预措施、意识障碍、联合应用抗生素、抗生素使用时间及预后与抗生素相关性腹泻的关系。

    1.4  统计学处理  各组计数资料采用χ2检验。

    2  结果

    2.1  AAD与卒中类型的关系  358例急性脑卒中患者中脑梗死组143例，并发AAD 27例（发生率18.89%）；脑出血组121例，并发AAD 25例（发生率20.66%）；蛛网膜下腔出血组94例，并发AAD 24例（发生率25.53%），不同卒中类型组并发AAD发生率比较，差异无显著性（χ2=1.79，P＞0.05）。见表1。表1  不同急性脑卒中类型并发AAD的比较注：*P＞0.05

    2.2  AAD与危险因素的关系  性别不是AAD发生的危险因素，年龄大于70岁、伴有基础疾病、住院期间手术或采取医疗干预措施、伴有意识障碍、联合应用抗生素、抗生素使用时间大于7天的急性脑卒中患者AAD发生率明显增高，各组发生率比较差异均有显著性。见表2。表2  358例急性脑卒中患者并发AAD的危险因素分析

    2.3  AAD与预后的关系  急性脑卒中并发AAD组76例，其中25例死亡，死亡率为32.89%，未并发AAD组282例，其中37例死亡，死亡率为13.12%，两组比较差异有显著性（χ2=16.35，P＜0.01）。见表3。表3  急性脑卒中并发AAD组与无AAD组死亡率的比较注：*P＜0.01

    3  讨论

    有研究显示，急性脑卒中医院感染部位以呼吸道最高，其次为泌尿道，第3位为胃肠道［2］。抗生素相关性腹泻正是医院内源性感染在胃肠道的表现。合并糖尿病、大脑中动脉闭塞、格拉斯哥评分低于9分是缺血性卒中发生并发症的独立危险因素［3］。本研究显示，急性脑卒中患者高龄，伴发基础疾病，采取手术或医疗干预措施，伴有意识障碍，联合应用抗生素，抗生素使用时间长，AAD的发生率明显增高，与卒中类型、性别无关。且并发AAD组住院时间延长，死亡率高，预后差。

    引起AAD的常见病原体如下：（1）难辨梭状芽孢杆菌：是公认的引起抗生素相关性腹泻的主要病原体，在所有AAD中占10%～25%。它可产生两种毒素，即肠毒素A和细胞毒素B，可导致结肠黏膜损害和炎症［4，5］，临床表现为假膜性结肠炎。（2）非难辨梭状芽孢杆菌包括金黄色葡萄球菌、产气荚膜杆菌、念珠菌属、沙门菌属，然而这些菌在AAD中的发生机制尚有争议，因为大多数细菌被认为是肠道菌群的共生菌，而碳水化合物和胆汁酸的代谢降低也可导致AAD［6］。

    国外统计资料显示，几乎所有的抗生素都可引起腹泻，诱发AAD，其概率大小取决于抗生素的抗菌谱、肠腔内抗菌浓度、使用剂量与疗程、配伍使用等。本研究中易发生AAD的抗生素以第三代头孢菌素为主，其次碳青霉烯类、克林霉素、广谱青霉素，而喹诺酮类较少见。与以往报道有一定差异，可能与第三代头孢菌素、碳青霉烯类和克林霉素在本院使用广泛有关。本研究中，发生AAD后，首先停用广谱抗生素，若感染尚未控制就出现AAD，则换用窄谱抗生素或减量，同时服用微生态制剂以恢复肠道正常菌群如嗜酸乳酸杆菌、保加利亚乳酸杆菌、双歧杆菌、长双歧杆菌、嗜热链球菌、酵母菌等，部分重症病例加用甲硝唑或万古霉素，若粪涂片或培养提示为真菌则加用氟康唑。多数病例在2～4周后好转，少数病例感染未控制，并进一步恶化，甚至发生多器官功能障碍综合征（MODS）而死亡。死亡原因除与AAD恶化以外，还与颅内原发疾病重，颅内感染、脓毒症、二重感染未得到控制，或合并心、肺、肾等重要脏器功能衰竭有关。有6例复发，复发率7.9%，低于相关文献报道［7］。

    本研究中的患者住院期间由于意识障碍、长期卧床、鼻饲流质等常出现胃肠功能紊乱-便秘或腹泻，给予导泻剂、灌肠术及大量抗酸剂则影响了肠道正常菌群。高龄，伴有基础疾病的急性脑卒中患者采取多种医疗干预措施及手术后机体免疫力降低，且大量广谱抗生素的使用，在抑制致病菌的同时也抑制大量生理性细菌，使过路菌、真菌等大量繁殖而成为优势菌，即发生肠道菌群失调，AAD的发病率随之升高［8］。在临床工作中我们应提高对AAD的认识，即早期发现，早期诊断，早期采取防治措施，以减少并发症，改善预后。

    世界卫生组织调查显示，我国住院患者抗生素类药物使用率高达80％，联合使用两种以上抗生素的占58％，远远高于国外的30％。近年来我院神经ICU中AAD的发生率逐渐增高，与广谱抗生素的广泛应用，甚至滥用密切相关。积极采取综合防治措施，以降低AAD的发病率尤为重要，其中最重要的是合理选择和使用抗生素，我们建议对于感染相对不严重的轻症患者，尽可能选用针对性强的窄谱抗生素，避免滥用抗生素；对于急危重症、高龄、有基础疾病的患者根据病情需要及早选用强效广谱抗生素，争取尽早使感染得到控制，避免频繁更换抗生素，并于病情好转或感染控制后及时停药；尽量减少预防性应用抗生素或缩短应用时间，以降低AAD的发病率；对于机体抵抗力严重低下者可进行消化道选择性去污染（SDD），即预防使用消化道不吸收的较为窄谱抗生素，以预防致病菌定植，抑制需氧菌过度生长和二重感染，而不干扰原籍菌，故减少肠道菌群失调的发生，有助于降低AAD的发病率。

    总之，对于急性脑卒中的患者，合理的选择和使用抗生素，尽量减少医疗干预措施，以减少AAD的发病率，不仅可以减少患者住院时间，减轻负担，还可以改善脑卒中患者预后，降低死亡率。

【文献】
  1 Wistrom J, Norrby SR, Myhre EB, et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized pat- ients : a prospective study. J Antimicrob Chemother, 2001,47:43-50.

2 张卫东，邢华燕，范秋萍. 感染长期趋势分析. 中华医院感染杂志，2005，15（11）：1234-1236.

3 Hamidon BB,Raymond AA. Risk factors and complications of acute ischaemic stroke patients at Hospital University of Kebangsaan Malaysia（HUKM）.Med J Malaysia,2003,58（4）:222-224.

4 Price MF,Dao-Tran T,Garey KW,et al.Epidemiology and incidence of Clostridium difficile-associated diarrhoea diagnosed upon admission to a university hospital. J Hosp Infect.2007，65（1）:42-47.

5 Plummer S,Weaver MA,Harris JC,et al.Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation on the incidence of C.difficile diarrhoea. Int Microbiol,2004,7:59-62.

6 Schroeder MS. Clostridium difficile-associated diarrhea. Am Fam Physician,2005, 71:921-928.

7 Eckel F,Huber W,Weiss W,et al.Recurrent pseudomembranous colitis as a cause of recurrent severe sepsis.Z Gastroenterol,2002,40 （4）:255-258.

8 Raveh D, Rabinowitz B, Breuer GS, et al. Risk factors for Clostridium difficile toxin-positive nosocomial diarrhea. Int J Antimicrob Agents. 2006，28（3）:231-237.