益肾活血饮对难治性骨髓瘤患者IL–6、TNF–α的影响

【摘要】  目的： 观察难治性骨髓瘤患者血清白介素6（IL–6）及肿瘤坏死因子α（TNF–α）的水平及益肾活血饮对其影响。方法：25 例难治复发多发性骨髓瘤患者随机分为中西医结合组及西药组，所有患者均口服沙利度胺100 mg，每晚1 次，中西医结合组加服中药益肾活血饮，6 个月，比较疗效及治疗前后血清IL–6 及TNF–α 的水平。结果：中西医结合组15例患者中完全缓解1 例（6％），部分缓解8 例（53％），稳定3 例（20％），总有效率59％。西药组10 例患者中完全缓解1例（10％），部分缓解3 例（30％），稳定1 例（10％），总有效率40％。两组患者治疗前后血清IL–6 及TNF–α 水平均明显下降，但中西医结合组的作用更强。结论：益肾活血饮联合沙利度胺是治疗难治复发骨髓瘤的有效疗法，其降低血清IL–6及TNF–α 水平的作用强于单用沙利度胺。

【关键词】  多发性骨髓瘤；中医药；沙利度胺；IL–6；TNF–α

    〔Abstract〕 Objective Observe the effect of Yishen Huoxue decotion (YSHXY) on refractory multiple myelomaand serum IL–6 and TNF–α level. Methods 25 refractory multiple myeloma patients were divided into two groups.15 patients were treated with Thalidomide(100mg, qN) and YSHXY for 6 months. 10 patients were treated withthalidomide only. Serum level of IL–6 and TNF-α were arrayed by ELISA. Results Response rate of the IntegratedMedicine group was: CR: 6%(1/15), PR: 53%(8/15) , stable: 20%(3/15), total response rate: 59%. In thalidomidegroup, response rate was: CR: 10%(1/10), PR:30%(3/10), stable: 10%(1/10), total response rate: 40%. Serum IL–6 andTNF–α level in both groups were substantially decreased at the end of therapy, while the Integrated Medicine therapyhad stronger effect. Conclusion YSHXY plus thalidomide is an effective therapy for refractory multiple myeloma,and its effect on serum IL–6 and TNF–α is stronger than pure Thalidomide.

    〔Key Words〕 Multiple myeloma; Traditional Chinese Medicine; Thalidomide; IL–6; TNF–α

    多发性骨髓瘤为恶性浆细胞疾病，由于其引起骨髓衰竭、骨痛、肾损害而给患者带来巨大痛苦。近年来随着新的治疗手段及药物的开发和应用，其生存期有所延长，但即使是最强烈的化疗联合造血干细胞移植及最好的支持治疗，其中位生存期也只有4~5 年，仍属不能治愈的疾病。多发性骨髓瘤的难治复发与骨髓微环境中细胞因子密切相关，其中IL–6 及TNF–α 尤其重要。我们在临床上用益肾活血饮联合沙利度胺治疗初治患者取得了良好的疗效，本文作者拟观察其治疗难治复发多发性骨髓瘤的疗效及对IL–6 及TNF–α的影响。

    1 资料与方法

    1.1 一般资料

    患者来自本院2004 年至2007 年住院及门诊患者，纳入标准：符合《血液病的诊断和疗效标准》中多发性骨髓瘤的诊断标准[1]，属复治，拒绝或不具备条件进行化疗及干细胞移植，心肝肾功能正常。排除标准：病情危重，不配合治疗。符合上述标准的病例共25 例。所有病例均为复治者，既往曾用MP（马法兰、泼尼松）和VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）等不同方案多疗程化疗但未缓解或缓解后复发。患者按3:2 随机分为中西医结合组及西药组，中西医结合组15 例，男：9 例，女：6 例，年龄：62~78 岁，中位年龄：67 岁，病程：9 个月至2 年，中位病程：13 个月，IgG 型11 例，IgA 型4 例。Ⅱ期2 例，Ⅲ期13 例。西药组10 例，男：6例，女：4 例，年龄：59 至79 岁，中位年龄：68 岁，病程：10 个月至2 年，中位病程：14 个月，IgG 型7 例，IgA 型3 例。Ⅱ期1 例，Ⅲ期9 例。两组基线有可比性。

    1.2 方 法

    1.2.1 治疗方案 所有患者均口服沙利度胺100mg，每晚1 次，中西医结合组加服中药益肾活血饮加减：由羊藿叶、补骨脂、黄芪、田七、甘草等组成，共6 个月。

    1.2.2 观察指标 治疗前后注意临床表现的变化，并观察血常规、24 h 尿蛋白定量、肝肾功、血清钙、蛋白电泳、血清M 蛋白、骨髓象，常规头颅、胸部和骨盆X 线摄片。

    1.2.3 疗效评定 根据[1] 的疗效评定标准判定疗效。分完全缓解、部分缓解、稳定和进展4个标准。其中完全缓解指症状消失，M 蛋白消失，骨髓象及其他指标正常。总有效率为完全缓解率、部分缓解率之和。

    1.2.4 IL–6 及TNF–α 检测方法 采用双抗体夹心ELISA 法，IL–6 及TNF–α 测定试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。治疗前、治疗后采集3 mL全血，分离血清置于–80℃保存待测。采血时避免发热、感染及应用抗凝药物等因素。同时设空白对照组：健康志愿者12 例。

    1.3 统计方法

    均采用SPSS 10.0 统计软件包进行，同组内用配对t 检验，组间用方差检验，率的比较用卡方检验。

    2 结 果

    2.1 临床疗效见表1。表1 两组患者临床疗效统计 〔n/(η/%)〕与西药组比较，* P ＜ 0.05。

    2.2 两组前后IL–6 水平的变化见表2。表2 两组患者治疗前后血清IL–6 ( , B/ ng.L -1）与西药组比较，* P ＜ 0.05。两组患者治疗后血清IL–6 均较治疗前明显下降，差异有显著性(P ＜ 0.01)，但仍高于健康对照组（P ＜ 0.05）。两组患者治疗前IL–6 水平无差异（P＞ 0.05），中西医结合组治疗后IL–6 水平较西药组低（P ＜ 0.05）。

    2.3 治疗前后TNF–α 水平变化见表3。表3 两组治疗前后TNF–α 水平变化 ( , B/ ng.L -1）两组患者治疗后血清TNF–α 均较治疗前明显下降，差异有显著性(P ＜ 0.01)，但仍高于健康对照组（P ＜ 0.05）。两组患者治疗前TNF–α水平无差异（P ＞ 0.05）， 中西医结合组治疗后TNF–α 水平较西药组低，但无统计学意义（P ＞0.05）。

    2.4 不良反应 西药组有5 例患者出现便秘、嗜睡、纳减，1 例合并深静脉血栓形成。中西医结合组未出现明显的副作用。

    3 讨 论

    多发性骨髓瘤多发于老年人，病机以肾虚血瘀为主[2]，肾主骨生髓，肾虚则骨、髓失养，而骨蚀、贫血，邪伏骨髓，久而不去则为瘀，故骨痛或身痛。治疗以益肾活血为主，骨髓瘤患者因高黏血症，易于出血，故用药不可过于温燥而伤阴动血；但也不能过于滋腻碍胃而不利于脾胃运化谷气及药气。益肾活血饮主要由羊藿叶、补骨脂、黄芪、田七、甘草等组成，其中羊藿叶、补骨脂益肾扶正，偏于温阳而不燥；黄芪、田七益气活血而不动血，甘草调和诸药。该方中淫羊藿性味辛甘温，功擅补肾助阳，祛风除湿。《草本备要》言其“补命门，益精气，坚筋骨，利小便”，性温而不燥，助阳而不伤阴；补骨脂性温，味辛、苦，有补肾助阳，纳气止泻之功，有抗肿瘤的功效。黄芪为益气生血之要药，又可健脾而助其行谷气及药气，田七又称为“参三七”，活血而不动血，止血而不留瘀，且兼补气，甘草调和诸药，统观全方，补肾以扶正驱邪、强骨生髓，活血而通络生新、通脉化瘀。

    沙利度胺由于其抗血管新生的作用而应用于难治复发骨髓瘤的治疗，最近沙利度胺联合马法兰及地塞米松口服已作为一线方案用于老年多发性骨髓瘤的治疗，但沙利度胺有很多副作用，如嗜睡，便秘，骨髓抑制，头晕，腹胀，皮疹，深静脉血栓等，患者常因难以耐受而中断治疗。益肾活血饮联合沙利度胺可以提高疗效，减少副作用。

    IL–6 是重要的促骨髓瘤细胞生长的细胞因子[3]，TNF–α 促进骨髓瘤细胞与骨髓基质的黏附、抑制骨髓基质细胞向成骨细胞分化[4]，IL–6 及TNF–α 与其他细胞因子等一起形成相互作用的细胞因子，形成恶性循环，引起骨髓瘤难治、复发，病情进展。我们的研究表明，益肾活血饮联合沙利度胺，能降低难治复发多发性骨髓瘤患者的血清IL–6 及TNF–α 水平，且作用优于单用沙利度胺，可能是益肾活血饮的作用机理之一。

    综上所述，益肾活血饮联合沙利度胺是治疗难治复发骨髓瘤的有效疗法，进一步研究考虑扩大样本例数，设立益肾活血饮与沙利度胺比较的随机对照组，以进一步观察益肾活血饮的疗效。

【】
  1〕 张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准( 第2 版)〔M〕.北京: 出版社, 1998. 373-376

〔2〕 刘琨, 李达, 张宏业.87 例多发性骨髓瘤的中医证型分析〔J〕. 新中医, 2007, 39(8):57-58

〔3〕 郭益群, 陈世伦. 多发性骨髓瘤骨髓基质细胞分泌IGF-1,VEGF 和IL-6 的动态变化〔J〕. 中华血液学杂志, 2006,27(4):231-234

〔4〕 李炳宗, 庄文卓, 傅晋翔.TNF-α 抑制多发性骨髓瘤患者骨髓间充质干细胞成骨潜能〔J〕. 江苏医药,2008,34(1):42-44