青蒿素类药物的药理和毒理学研究

【摘要】  为了解青蒿素类药物的药理和毒研究进展，笔者查阅有关,综述了青蒿素类药物的药理与毒理学研究进展。研究结果表明：药动学研究显示此类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快;青蒿素类药物除具有抗疟作用外,还有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗血吸虫及其它寄生虫等作用;无严重的不良反应。

【关键词】  青蒿素；药效学；药动学；毒理学

    青蒿素是我国药学工作者于1971年从植物黄花蒿Atemisia annua L.叶中提取分离得到的一个具有过氧桥的倍半萜内酯，经化学改造可生成多种衍生物，如蒿甲醚、双氢蒿甲醚、青蒿酯钠、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗疟活性，尤其对具有抗氯喹能力的脑疟和急性疟有效，同时，对青蒿素类药物的研究引起了全世界药学工作者的关注，发现了青蒿素类药物许多新的药理活性和一些毒理作用,作者就近年来青蒿素类药物的药理和毒理学方面的研究进展作一综述。

    1  青蒿素的药理学研究

    1.1  药代动力学  青蒿素研究小组经大鼠实验证明[1]，大鼠口服青蒿素150mg/kg后，吸收迅速完全，但血药浓度低，维持时间短，显示有首过效应。静脉注射青蒿素混悬水溶液150mg/kg血药时程符合二室模型，t1/2为30min，Vd为4.1L/kg,表明青蒿素在体内分布广泛，消除迅速。在人体肌内注射蒿甲醚油剂3.2mg/kg,6.0mg/kg,和10.0mg/kg后，血药浓度达峰时间为4h～6h，平均潴留时间分别为10.2h、15.6h和19.0h，显示经肌内注射后蒿甲醚可在体内存留较长时间[2]，在人体静脉注射青蒿琥酯钠2.0mg/kg和3.8mg/kg后，血药时程符合二室模型，t1/2分别为30min和36min～48min.给药后7h内尿中累积排出原型药物仅占给药量的0.1%～6.8%，说明该药在体内的消除方式主要是代谢转化。文献报道[2]青蒿琥酯进入体内后很快就转化成二氢青蒿素。用家免法测定体液中的药物浓度，难以对二氢青蒿素和青蒿琥酯作出区别，所测的浓度很可能是二种物质浓度的总和。

    1.2  青蒿素类药物的药效学研究

    1.2.1  抗肿瘤作用  文献报道[3]青蒿酯钠在体外对小鼠P388细胞、HeLa细胞、人肝癌SMMC-7721细胞、人鼻咽低分化鳞癌CNE2、SUNE-1及体内抑瘤实验对肝癌、网状红细胞肉瘤及裸鼠移植人鼻咽癌等有肿瘤抑制作用。青蒿琥酯对宫颈癌细胞系HeLa细胞抑制的半抑菌浓度（IC50）在37μg/ml左右，提示青蒿素衍生物有选择性杀伤癌细胞的作用。青蒿琥酯具有放射增敏作用与 MISO相比较，10μg/ml青蒿琥酯增敏作用与MISO相当，而30μg/ml的青蒿琥酯增敏效果大于MISO。氧效应可增加肿瘤细胞对光照的敏感性，放射增敏剂可以增强射线对肿瘤的杀伤能力，尤其有助于解决实体肿瘤中缺乏氧细胞对射线的抗放射性而导致的肿瘤放疗治愈率低的难题，鉴于青蒿琥酯分子中含有过氧桥结构，在与癌细胞接触时可能使氧释放发生了模拟氧作用，从而增加Hela细胞对放射敏感性的作用[4]。青蒿琥酯是否能成为新一代的放射增敏剂以及进一步的作用机理尚待深入研究[6]。

    1.2.2  抗孕作用  文献报道[5～7]二氢青蒿素与青蒿琥酯对金黄地鼠与豚鼠胚胎的影响和同类药物对大、小鼠胚胎的影响，既有区别又有相似。其主要区别是在大鼠和小鼠身上药物的作用以引起胚胎的吸收为主，而在豚鼠身上药物的作用则以引起流产为主。其相似点是当药物剂量偏小时侥幸存活下来的胎儿仍能正常生长，基本未见畸形。二氢青蒿素单次sc给药终止早孕的ED50为6.1mg/kg，而成年雌性地鼠的近似致死量为170mg/kg,，后者为前者的28倍。青蒿琥酯钠分多次sc给药,抗早孕的ED50为4.0mg/kg（4次总量）而对成年雌性地鼠的近似致死量为135mg/kg,后者是前者的34倍。流产后的地鼠可于7～10d内接受交配并怀孕。故该俩药对胚胎的毒性要比母体大得多。又从给药动物的子宫和卵巢的切片上可看到给药后动物宫腔内有坏死的胚胎组织，胚体的坏死较胎盘为早而子宫内膜及肌层未见明显损伤，卵巢中的卵泡完全正常。此项结果表明，二氢青蒿素与青蒿琥酯对胚胎有相当高的选择性毒性，较低剂量即可致胚胎死亡而引起流产，对母体子宫及卵巢影响却不明显。因此，二氢青蒿素与青蒿琥酯或青蒿素的其他衍生物有被开发成人工流产药物的可能性。因此，怀孕妇女应尽可能避免用此类药物疟疾。

    文献报道[6,7]大鼠于妊娠第6天起sc青蒿琥酯40mg/kg,连续给药3d后,于孕第9天时血清孕酮水平显著下降，给药5d后,孕第11天,第13天,第15天下降日益加剧,提示青蒿琥酯终止妊娠机理与降低血清孕酮有关，然而，假孕组给药大鼠血清孕酮含量孕第9天与对照组比无显著下降,孕第11天和第13天显著下降。可见青蒿琥酯使妊娠大鼠血清孕酮下降发生时间先于假孕大鼠。青蒿琥酯通过损伤子宫内膜，影响胎盘分泌孕酮的功能在先，而并不直接影响黄体细胞的分泌功能。组织切片观察发现，给药3d后(孕第9天)宫腔内有出血及炎细胞浸润，给药5d后(第11天)子宫蜕膜高度水肿胎盘发育不良，随之出现胎盘充血淤血，出血坏死和钙盐沉着，同时伴随胚胎结构丧失，坏死脱落。同时离体人蜕膜细胞培养实验也证明青蒿琥酯的活性代谢产物—二氢青蒿素可直接损伤蜕膜细胞，其杀伤作用呈剂量依赖性，LD50为25mg/L。文献报道[12]青蒿琥酯对蜕膜组织有直接损伤作用，在大鼠抗孕期血清肿瘤坏死因子存在上升趋势，在一定程度上也反映了蜕膜在遭受青蒿琥酯作用时的病理反应，青蒿琥酯终止妊娠作用的靶组织可能是子宫蜕膜，胎盘受到损伤及其坏死是抑制胚胎生长的直接原因。

    2005年12月张  季等：青蒿素类药物的药理和毒理学研究第6期2005年12月河北北方学院学报（医学版）第6期1.2.3  对免疫系统的影响  近年来国内外有很多文章报道青蒿素及其衍生物对免疫系统的影响，所得结论并不一致。林培英[8]等用多种动物模型，多项免疫指标，对青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚进行较系统的研究，发现青蒿素、青蒿琥酯对体液免疫有抑制作用，蒿甲醚对体液免疫无此作用；三者对特异性细胞免疫功能有增强作用，对非特异性免疫功能具有抑制作用；青蒿素、青蒿琥酯能增强效应阶段Ts细胞的活性，Ts细胞是青蒿素，青蒿琥酯是效应靶细胞，但Ts细胞不参与蒿甲醚的体液免疫反应，三者均能使补体C3含量增加，使炎症部位PCE的合成量减少。此外，青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对免疫功能的影响，与剂量及机体所处状态有密切关系。

    由于青蒿素及其衍生物对免疫系统的作用,近年来，文献报道[9]该类药在各类皮炎、光敏性皮肤病及自身免疫性疾病的疗效方面进行了一些实验，临床发现青蒿油霜可以治疗局限性神经性皮炎，有效率较肤轻松霜为高，临床用青蒿琥酯治疗四种皮肤病共50例，发现青蒿琥酯对湿疹异位性皮炎、多形性日光疹及植物日光性皮炎均有治愈作用。在用三种青蒿制剂治疗50例盘形红斑狼疮的观察中，总有效率达90%。青蒿素类药物无皮质激素样副作用，因此，可以作为一种新型的免疫调节剂用于临床。

    1.2.4  抗血吸虫及其它寄生虫的作用  青蒿素类药物是一种具有抗血吸虫作用的新型化合物。其中蒿甲醚和蒿乙醚疗效较好毒性较低，此两药对日本血吸虫第7天的童虫、第35天的成虫减虫作用较大。组织化学研究表明，这些药物能使肝期童虫和成虫体内糖原含量急剧减少，碱性磷酸酯活性减弱，对肝期血吸虫童虫及成虫有明显的杀伤力。吡喹酮虽为目前抗血吸虫成虫及皮肤期童虫的较理想药物。但对肝期童虫则作用较差。为这两种药物合并治疗血吸虫病提供了部分实验依据[10]。

    1.2.5  抗心率失常作用

    文献报道[11]青蒿素80mg/kg和160mg/kg可明显对抗垂体后叶素降低心律的作用，5s时作用最明显，青蒿素(160mg/kg)使心率由对照组的144min-1延长至196min-1（P<0.01），本实验还发现对照组大鼠给垂体后叶素后，S-T段发生明显抬高和T波高耸。青蒿素中剂量(80mg/kg)和大剂量(160mg/kg)明显对抗垂体后叶素引起的大鼠段和波的变化。5s时S-T段的变化由对照组的0.27mv分别降至0.13mv和0.17mv(P<0.01)。所以青蒿素具有明显地对抗大鼠乌头碱、冠状结扎和电刺激所诱发的心率失常，并能改善大鼠垂体后叶引起的S-T段变化，对垂体后叶素引起大鼠心率失常变慢也有改善作用，此药毒性低为老药，新用提供了实验性依据，其临床效果还有待于进一步研究.青蒿素的抗心律失常机制可能和其影响钠通道有关[12]。

    1.2.6  抗炎作用  文献报道[13]用内毒素（Lps）或Lps合并γ-干扰素作为巨噬细胞(RAW 264.7)的NO合成诱导剂，加入不同浓度的青蒿琥酯，培养后取上清液，用Griess试剂测定诱生能力。Lps1.0、0.2μg/ml或γ-干扰素100u合并LPS1.0、0.2、0.04μg/ml作用于RAW264.7细胞。均可诱导大量NO合成。青蒿琥酯对Lps或Lps合并干扰素诱导的合成均有明显的抑制作用，其抑制作用具有明显的量效关系。经青蒿琥酯治疗后的小鼠，其腹腔巨噬细胞的反应性降低，其受Lps刺激后产生的量明显降低，因此青蒿琥酯可降低Lps诱导的炎性因子的产生，减轻炎症反应。

    1.2.7   抗疟作用  青蒿素具有抗疟作用，临床上青蒿素对间日疟，一般恶性疟及抗氯喹地区恶性疟均有效，具有退热快，原虫转阴时间短的特点，尤其适用于抢救凶险性疟疾。抗疟作用是青蒿素类药物最原始的药理作用，所以在此不再赘述。

    1.2.8  抗登革热  文献[6,7]青蒿素不仅对免疫有影响，且具有抗流感病毒作用。根据登革热病毒与流感病毒同属核糖核酸病毒的特点，对门诊确诊为登革热的病人，随机分成青蒿煎剂和吗啉双呱两组同步进行疗效观察，青蒿煎剂组21例，7d内治愈率为100%，吗啉双呱组为68%,平均治愈时间，青蒿煎剂组为5.1d，吗啉双呱组为6.6 d，退热日数和镇痛日数分别为4.4、5.6与2.6、4.7d，因此青蒿煎剂的疗效显著优于吗啉双呱，尤其是对镇痛作用效果显著。

    1.2.9  青蒿素在复方中的药理作用  在方剂平尔热中有青蒿、白薇、银柴胡等在临床上对小儿外感发热有迅速而稳定的退热作用，实验研究表明平尔热对内生制热原性发热有明显的抑制作用，作用环节通过影响脑脊液cAMP含量。青蒿素四物汤对胃肠道平滑肌有兴奋作用，在10ml口服剂量下经过20～30min胃电波幅升至最高峰，然后下降到一定高水平并维持相当长的时间。实验结果显示胃电波除用于临床诊断外，作为中医中药的临床疗效及实验研究的观察指标是可行的，而且是稳定可靠的。

    2  青蒿素类药物的毒研究

    2.1  急性毒性  对青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯的急性毒性研究发现[14]，小鼠、大鼠口服青蒿素水混悬液的LD50分别为4228mg/kg及5576mg/kg，肌注青蒿素油混悬液的LD50分别为3840mg/kg及2571mg/kg。小鼠肌注蒿甲醚油剂的LD50为263mg/kg，皮下注射的LD50为391mg/kg±60mg/kg其混悬液灌胃的LD50为977mg/kg±114mg/kg，青蒿琥酯钠小鼠静注的LD50520mg/kg，肌注为475mg/kg，大鼠皮下注射的LD50则为438mg/kg。

    不同种类动物大剂量单次肌注青蒿素的急性症状有：动物懒动、发抖、运动失调、呼吸缓慢、感觉迟钝及翻正反射消失。鸽子、豚鼠、兔、猫及狗可表现出阵挛性和强直性惊厥，死前均有频繁抽搐，先呼吸停止，然后心跳停止。鸽子对青蒿素毒性最敏感，大鼠最耐受。存活动物一般在10～20h后逐渐恢复正常。

    2.2  亚急性毒性  恒河猴肌注青蒿素的亚急性毒性病理学研究表明[15,16]，恒河猴连续14d肌注青蒿素油剂，按每天肌注青蒿素24mg/kg,48mg/kg,96mg/kg,192mg/kg分为小、中、大、特大剂量组，于停药后3d观察，其中96mg/kg和192mg/kg组引起多种脏器组织的损伤。表现为骨髓红细胞和粒细胞数的减少，成熟发育障碍，巨核细胞增生；心肌细胞变性和灶性坏死（以超显微结构病变为主）；肝脏营养不良性改变；淋巴组织萎缩；注射部位损伤等，其中以骨髓和心肌损伤较为明显。于停药后35d，上述病变明显减轻或消失，表明青蒿素的毒副作用是可逆的。每天肌注青蒿素24mg/kg和48mg/kg为轻微中毒剂量；96mg/kg为严重中毒剂量，192mg/kg为致死剂量，致死原因为严重心肌损伤。青蒿琥酯钠静脉注射对犬的亚急性毒性，还可见内脏广泛淤血，甚至出血，尤其是胃肠粘摸溃疡、粘液血变、胃肠功能紊乱等，并可引起视网膜的器质性损伤。停药后各种变化亦可基本恢复正常。

    2.3  中毒机理  青蒿琥酯的主要毒性作用机理之一，可能是该药在代谢过程中产生自由基以攻击不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化，导致细胞膜结构损伤和细胞功能紊乱，从而表现出毒性作用[16]。

    青蒿素及其衍生物是以抗疟作用应用于临床的，特别是近年来其抗癌作用有了新的发现，作为放疗的增敏剂，更是一个新的发现。青蒿素及其衍生物虽有一定毒性但都是可逆的。动物生殖毒性试验显示青蒿素、蒿甲醚及青蒿琥酯均有胚胎毒性作用，但基于这一点青蒿素有望成为抗早孕药物。对于青蒿素类药物新的药理作用的研究，有待广大药学工作者进一步深入，为世界医药事业作出贡献。

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