尾加压素Ⅱ及其在缺血-再灌注损伤中的作用
【摘要】 尾加压素Ⅱ(UⅡ)参与器官的缺血-再灌注损伤的病理生理过程，但其机制仍未阐明。本文就UⅡ的结构、分布、生物学效应及在器官缺血-再灌注损伤中的作用作一综述。
【关键词】 尾加压素Ⅱ；血管效应；缺血-再灌注损伤
自首次从人体中克隆出尾加压素Ⅱ(UrotensinⅡ,UⅡ)以来，又发现人体中的G蛋白偶联受体-14(GPR-14)是UⅡ的特异性受体(UT),其主要存在于心血管系统［1，2］。UⅡ同其受体结合后引起多种生物效应，其中的舒血管效应可能对器官缺血-再灌注损伤有保护作用。本文就UⅡ的结构、分布、生物学效应及其在器官缺血-再灌注损伤中的作用作一综述。
1 UⅡ及其UT的结构与分布
鱼的UⅡ由12个氨基酸残基组成，C末端6～11位环状六肽序列为半胱氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸,是收缩血管的最小活性中心［3］。蛙的UⅡ由13个氨基酸残基组成,人的UⅡ仅有11个氨基酸残基,且其6肽结构十分保守［1］。研究发现,UⅡ环形区域中的苯丙氨酸、色氨酸和赖氨酸是其受体的识别部位［4］。UT有7个跨膜段的膜受体，人UⅡ第6位的苯丙氨酸可以和UT第4跨膜段第184和185位的蛋氨酸相互作用，后者可能是UⅡ结合UT的一个作用位点［5］。
UⅡ主要分布于中枢神经系统和心血管，而人类主要分布于脊髓的运动神经元、骨骼肌和大脑皮质,在肾皮质和左心室分布水平较低，心房、心脏传导组织及肺实质分布量少［6］。进一步研究表明，在心肌细胞和冠状动脉粥样硬化斑块中可见UⅡ高表达；在心室、心房、主动脉、冠状动脉、胰腺、丘脑枕叶及皮质和黑质等组织中均有UT表达［7］。
2 UⅡ的生物学效应及机制
2.1 缩血管效应
UⅡ收缩人冠状动脉、乳动脉、隐静脉及脐静脉，其缩动脉血管作用是内皮素-1的50多倍，缩静脉血管作用约为内皮素-1的10倍，而血管对UⅡ的最大反应约为KCl对照反应的20%，明显低于内皮素-1(约为KCl的80%)［7］。此种低效的缩血管作用也被Maclean等［8］所证实，他们研究UⅡ对人和鼠肺动脉的不同效应，发现UⅡ是直径2～3mm肺动脉的强缩血管剂；但是,UⅡ不能收缩直径更小的肺动脉。UⅡ缩血管作用机制,目前认为是UⅡ与其受体结合诱导细胞内Ca2+增加。Gibson等［9］发现UⅡ能促进大鼠胸主动脉摄Ca2+增加,这种摄Ca2+增加和血管收缩作用能被Ca2+通道阻断剂尼群地平阻断,推测UⅡ主要通过电压依赖性Ca2+通道促进Ca2+内流。UⅡ还可以激活磷脂酶C,诱导第二信使,如三磷酸肌醇、四磷酸肌醇、甘油二酯等增多,明显增加细胞内Ca2+浓度。在UⅡ发挥缩血管效应时蛋白激酶C(PKC)的活性增强，PKC/Ⅱ和肌球蛋白轻链出现磷酸化，而PKC抑制剂可以削弱UⅡ的缩血管效应［10］。
在一定情况下,UⅡ需要和其它因素联合运用才具有收缩血管作用。Gray等［11］在离体大鼠冠状动脉的研究中发现,UⅡ单独作用不能使冠状动脉产生收缩效应,但当其与一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸(L-NAME)或环氧合酶抑制剂吲哚美辛共同作用时,则可明显增加其对冠状动脉的收缩作用，说明UⅡ对血管平滑肌的收缩作用受舒张因子释放的调控,包括NO和前列环素。
2.2 舒血管效应
Stirrat等［12］研究了UⅡ对人类肺小动脉(内径约70μm)和腹部阻力动脉(内径约20μm)的生物效应,并与已知的舒张药物肾上腺髓质素、硝普钠、乙酰胆碱作对照,发现UⅡ不但没有引起这些血管的收缩,反而有一个强有力的舒张作用,其舒张血管的强度等于肾上腺髓质素而大于硝普钠。但其机制尚不明确。Lacza等［13］发现UⅡ能以剂量依赖方式扩张直径100～120μm的新生小猪脑血管，而该效应可被L-NAME完全阻断，表明UⅡ的舒张血管效应可能是通过内皮源性NO介导的。UⅡ的舒血管效应提示其有可能会减轻缺血缺氧对器官的损伤作用。
2.3 其它生物效应
UⅡ亦有调节心肌功能和促进细胞增殖等效应。体外实验表明，UⅡ对人的心房和心室有正性肌力作用，可增加右心房肌小梁收缩力［14］，能以剂量依赖性的方式通过与UT结合，激活PKC、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及钙调磷酸酶途径,引起细胞内Ca2+浓度升高,最终导致气道平滑肌细胞增殖［15］。
3 UⅡ在缺血-再灌注损伤中的作用
缺血-再灌注损伤是临床常见的严重并发症，其发病机制尚未阐明，包括氧自由基生成、细胞内Ca2+超载、心血管活性物质分泌紊乱等多因素参与，血管紧张素Ⅱ、内皮素和NO在这一病理过程中的病理生意义已获证实。作为内源性血管活性物质的UⅡ，由于具有双重血管效应及其他多种生物学效应，引起了众多研究者探讨其对缺血-再灌注损伤作用的兴趣。
3.1 UⅡ在缺血缺氧组织中的表达水平
有人采用放射免疫法测定心血管疾病患者血浆UⅡ含量,发现冠状动脉轻度粥样硬化和冠心病患者血浆UⅡ水平明显低于冠状动脉粥样硬化患者［16］。稳定性心绞痛和心肌梗死患者血浆UⅡ明显下降,并且在心肌梗死发病2周内持续保持在低水平［17］。而在慢性缺氧大鼠心肌，UⅡ的表达水平显著增加［18］，提示UⅡ参与心肌缺血缺氧损伤的病理过程。
3.2 UⅡ预处理对缺血-再灌注损伤的保护作用
刘秀华等［19］发现UⅡ预处理与经典缺血预处理效果相似，能减轻缺血-再灌注对离体大鼠心脏所造成的损伤：心肌收缩力增高与舒张功能的恢复、心肌组织Ca2+超载及脂质过氧化的减轻、高能磷酸化合物的消耗减少、细胞膜稳定性的升高等；而且发现UⅡ可明显改善冠状动脉循环、增加冠状动脉流出量、升高心肌组织NO代谢产物NO－2/NO－3含量，从而推测UⅡ可能通过NO介导的冠状动脉扩张效应而发挥心肌保护作用。这一观点与Katano等［20］的不谋而合。Prosser等［21］的研究证实UⅡ预处理可降低再灌注心肌的肌酸激酶水平和心房利钠肽的分泌，认为UⅡ除了扩张冠状动脉、改善冠状动脉循环外还可降低心肌的能耗，从而发挥对缺血-再灌注心肌的保护作用。
3.3 UⅡ对缺血-再灌注损伤的加重作用
周萍等［22］发现：在正常灌流的离体大鼠心脏，UⅡ使冠状动脉血流减少、心功能抑制，并引起心肌损伤；在缺血-再灌注心脏，UⅡ受体上调，UⅡ与受体结合后引起冠状动脉强烈收缩，减少冠状动脉血流、加重心功能抑制和心肌损伤。而这种缩血管效应可能与细胞外Ca2+内流、PKC的激活以及Roh激酶的激活等多通路有关［23］。
目前，关于UⅡ与缺血-再灌注损伤关系的研究尚处在起步阶段，主要集中在动物实验和心脏缺血-再灌注损伤方面，而在人体实验及其他器官的缺血-再灌注损伤方面则未见相关报道。UⅡ在心脏缺血-再灌注损伤中的作用及机制尚存争议，有待进一步研究。因此，研究UⅡ与缺血-再灌注损伤的关系对进一步阐明缺血-再灌注损伤的病理机制、探索有效保护途径有重要意义。
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