血—视神经屏障特性研究进展
【摘要】 血眼屏障有血—房水屏障，血—视网膜屏障，这些特殊结构对防止眼免疫性炎症和损伤过程的发生起到了重要作用。迄今为止，血—视神经屏障（blood-optic nerve barrier）的概念国内外教科书中几无描述,本文就有关血-视神经屏障特性的研究进行综述。
【关键词】 血-视神经屏障 血-眼屏障 血-脑屏障
Research development of blood-optic nerve barrier characteristics
· KEYWORDS: blood-optic nerve barrier, blood-ocular barrier, blood-brain barrier
0引言
眼睛是一种免疫赦免器官,有多种因素对维持眼睛结构和功能的特殊性发挥作用，其中最重要的是血眼屏障[1]。它可以选择性滤过血液中的有用物质，从而维持眼内环境的稳定。当屏障受到有害因素侵袭时就会影响其功能，造成代谢紊乱，导致眼部病变的发生。目前公认的血眼屏障有血—房水屏障，血—视网膜屏障，这些特殊结构对防止眼睛免疫性炎症和损伤过程的发生起到了重要作用。但是，迄今为止，对血—视神经屏障（blood-optic nerve barrier）争议很大。国内外教科书中尚无此概念。本文就有关血—视神经屏障特性的研究进行综述。
1血—视神经屏障特性
1963年Rodriquez-peralta[2]采用二氨基吖啶静脉注射染料的方法，观察了血—视神经屏障特性情况。结果发现从静脉注射的二氨基吖啶在视神经硬膜出现，但是在蛛网膜下腔和脑脊液中没有出现；在硬脑膜血管出现，而在软脑膜和视神经的血管内没有出现；在脉络膜，巩膜，Kuhnt组织中出现，而在视神经中没有出现。认为血液与视神经之间具有血—视神经屏障特性。屏障的结构基础可能是视神经和软脑膜毛细血管内皮细胞及其紧密连接。
2视神经的特点
视神经是视觉信息传入中枢的必由之路，是视路中从视乳头至视交叉的一段。由视网膜的神经节细胞所发出的轴突纤维汇集而成，在组织学上视神经与脑实质中的白质或脊髓中的白质相似。筛板后视神经表面没有Schwann神经膜，但有髓鞘存在。视神经在胚胎发育时为间脑向外突出形成视器过程中的一部分。视神经有3层鞘膜，分别与3层脑膜相连续。内层为软脑膜，中层为蛛网膜，外层为硬脑膜。视神经主要分4段。（1）球内段。（2）眶内段。（3）管内段。（4）颅内段。各段血供极其复杂。筛板前区的视神经纤维没有髓鞘，与视网膜内的神经纤维一样透明，所以较细；而筛板及筛板后区的视神经纤维则有髓鞘包绕，故而直径增大变粗。因此，视神经不是一般的周围神经，而是中枢神经的一个向前突出的神经束。
3关于血—视神经屏障特性的争论
自从Rodriquez-peralta于1963年对血—视神经屏障特性进行了探索以来，国内外学者对之进行了深入的研究。1970年Machemer[3]用碱性蕊香红B标记的蛋白静脉注射，观察到视神经间隔和周围结缔组织有染色，而视神经没有染色。认为血液与视神经之间存在有屏障特性。1972年Peyman和Apple[4]用电镜观察辣根过氧化酶示踪剂的分布，观察到没有示踪剂从视神经毛细血管进入视神经间隙腔。他们相信在视神经存在血脑屏障特性。但他们的实验没有提及是否观察了视乳头的情况。国内学者杨景存等[5]认为视神经的血管具有中枢神经系统血管的所有特征和性能，毛细血管全部为外周细胞和壁细胞所包绕，其内皮细胞之间没有空隙且紧密连接，视神经的微血管床在解剖学上类似视网膜和中枢神经系统的血管，并且有自身调节的生理特性和血脑屏障的性能。提出视神经内的血管具有血—视神经屏障性能。这一屏障与血脑屏障极为相似。而视乳头周围的脉络膜毛细血管则无此屏障功能，允许血液物质自由通过壁上的大孔道。1975年Grayson和laties[6]经静脉给予荧光素钠，观察到荧光物质从视乳头周围向视神经扩散。认为视神经与脉络膜之间缺少紧密连接，从结构上看是不完全的屏障，只能在生理上保持屏障的功能。2001年Hofman等[7]运用先进的血脑屏障、非血脑屏障特异性标记物、血管通透性标记技术，结合电镜观察，对视神经微血管进行研究。发现视乳头筛板前区的微血管缺少血脑屏障特性，血脑屏障特异性标记物微弱表达或无表达，内皮细胞呈窗孔样裂隙连接，含有许多吞饮小泡，对部分血浆蛋白具有通透性。而筛板区、筛板后区微血管具有血脑屏障特性。血脑屏障特异性标记物强阳性表达，内皮细胞无窗孔样并呈紧密连接，吞饮小泡较少。国内学者李凤鸣[8]认为视乳头血液供应来自两个系统，来自视网膜中央动脉的属非通透性血管，而与脉络膜毛细血管有联系的部分则可以弥散一定的物质。所以，血—视神经屏障可能属于血—脑屏障的部分缺损。
4血—视神经屏障特性的研究展望
根据目前研究结果，普遍认为在血液与视神经之间确实存在有血—视神经屏障特性。在国内外教科书中尚未见有血—视神经屏障概念。屏障的结构基础可能是视神经和软脑膜毛细血管内皮细胞及其紧密连接。选择性通过血液中的有用物质，维持视神经内环境的相对稳定。至于某些分子量小的示踪剂的外渗，为筛板前区的血-视神经屏障内皮细胞间紧密连接咬合小带少呈裂隙样，吞饮小泡较多，通透性仅较血脑屏障增大所致。但对较大分子物质具有屏障作用。
“免疫赦免(Immune privilege)”的概念最早源于19世纪70年代，在那时，Doorremal就发现，在兔眼前房中，某些人类的瘤细胞可以存活。20世纪40年代，Medawar发现种植于眼前房的移植物可以存活较长的时间。以后，人们逐渐公认了眼是一种免疫赦免器官的说法。眼的免疫赦免是由多种因素参与和维持的，最重要的就是血眼屏障，其意义在于维持组织的完整性，防止免疫性炎症过程的发生。血—视神经的屏障特性作为血眼屏障的重要组成部分，同样具有限制血源性免疫效应细胞和分子进入的特点。与其他部位的血管相比，在正常生理状态下，支配视神经的复杂的血管网具有显著限制血源性细胞和分子进入眼内组织的特性。因此，在某种程度上阻断了免疫反应的传出通路。血—视神经的屏障特性严格限制了血源性细胞和分子进入眼内，而血流中的免疫效应物，包括致敏T细胞和抗体等也大部分被此屏障阻挡在视神经之外。
因此，血—视神经屏障特性是眼睛最重要的防御机制之一，其特殊的防御能力及其相关机制对预防和减少视神经炎症发生，减轻外伤、炎症、缺氧等损伤具有重要意义。另外，血—视神经屏障特性还在眼科药物研究中具有实际价值，尽管目前眼科有许多中西药物已经应用于临床多年，但是，这些药物在视神经的有效浓度却不容易检测，若是对血—视神经屏障特性开放及通透机制进行深入探讨，将为临床眼科药物开发和提高视神经损伤效果提供重要的理论依据和实验资料。因此，对血—视神经屏障特性进行探讨有重要意义。
目前应对血—视神经屏障特性进行更深入、更细致、更全面的研究。如观察还有哪些其它未知结构参与了血—视神经屏障功能的构成，诱导调节因素有哪些特性。以便加深对视神经病变机制的了解，为视神经病变的防治提供理论支持。
5影响血—视神经屏障的因素
研究人员发现尽管眼内的环境相对很稳定，但是，血眼屏障受到很多因素的影响，它们可以使血眼屏障的物质通过率发生明显的变化。同样，血—视神经屏障特性作为血眼屏障的有机组成部分也常常受到一些因素的影响。
5.1血—视神经屏障特性与炎症 目前研究表明，造成血—视神经屏障特性破坏的主要因素是炎性视神经损伤[9]。研究发现，当发生疟疾感染时，在小鼠发生视神经病变的同时，伴随着视神经轴索和髓鞘等神经结构的破坏，星形胶质细胞形态及分布异常，单核细胞在血管内皮增生。说明这些炎性变化与血—视神经屏障特性有内在的相关性。而且，研究还发现，血—视神经屏障特性的破坏在小鼠出现神经临床症状之前就已经发生了，说明了视神经血管内皮的损伤与脑损伤具有不同步性，提示血—视神经屏障特性比血脑屏障更容易因炎性反应而破坏[10]。
5.2血—视神经屏障特性与外伤 外伤或者机械压迫同样可以造成血—视神经屏障特性的破坏。研究发现视神经外伤，甚至肿瘤压迫视交叉，均可造成血—视神经屏障功能的破坏。可能的原因是，外伤直接破坏了视神经的结构，血管内皮遭到破坏，导致血—视神经屏障的直接破坏，而肿瘤的慢性生长，较长时间的压迫、侵袭及分泌损伤因子使视神经发生炎性水肿，进一步加重了视神经和血管内皮的损伤，继发造成血—视神经屏障的破坏[11]，从而成为视神经损伤的间接破坏作用。
5.3血—视神经屏障特性与MMP 近年来的研究[12]对金属蛋白酶(matrixmetalloproteases，MMP)与血—视神经屏障特性的关系进行了研究，结果发现，当血—视神经屏障功能破坏时，MMP-9的表达明显下调，认为MMP-9与维持血—视神经屏障的完整性密切相关。利用MMP阻止剂的研究进一步证实了这一点，发现应用MMP阻止剂后MMP-1，-2，和 -9 水平升高 TIMP-1 和 TIMP-2 水平下降，从而视神经损伤得以改善，血-视神经屏障特性得到保护[13]。
5.4血—视神经屏障特性与药物 高渗脱水剂是临床常用的降眼压药物，一系列研究表明：一些降眼压的药物以及醛糖还原酶、山梨醇脱氢酶、组胺、腺苷、抗胆碱酯酶药物等物质都有相似的作用。可以使眼内其它药物的浓度升高，进一步研究发现，它们可以引起血眼屏障的开放。同样,缺氧、炎症的状态下，可以导致血—视神经屏障特性破坏，渗透性增加。研究发现，在炎症状态下，视神经血管内皮的通透性增加,屏障的药物通过率也会增加[14]。
【】
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