儿童感染幽门螺杆菌的诊断、耐药状况及其治疗
【关键词】 幽门螺杆菌；儿童；
幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori，H.pylori）是全球最常见的病原体之一，是慢性胃炎和消化性溃疡的主要病因，并与某些胃癌和胃粘膜相关淋巴样组织（Mucosa?Associated Lymphoid Tissue，MALT）淋巴瘤密切相关；对H.pylori的根除能有效地控制消化性溃疡的发生和再发［1］，使MALT淋巴瘤自行消退［2］。儿童是对H.pylori易感的高危人群，成人期H.pylori的感染大多来源于儿童时期的感染；儿童H.pylori不仅导致慢性胃炎和消化性溃疡，而且导致铁缺乏甚至缺铁性贫血［3］和生长发育迟缓等。有学者认为在儿童期对该菌的根除可能有助于降低成年期消化性溃疡的发生，可能阻断或延缓胃粘膜萎缩和肠化的从而降低胃腺癌、胃MALT淋巴瘤的发病率。随着抗生素的广泛应用和根治H.pylori的普遍开展，H.pylori对抗生素耐药率在逐年上升，耐药菌株的出现是临床H.pylori根除失败的主要原因。有研究表明，H.pylori耐药株的出现与人群中抗生素的应用密切相关［4，5］；而浙江大学医学院附属儿童实验室研究表明，诱导H.pylori耐药的难易程度与人群中的抗生素耐药状况有良好的一致性——这对幽门螺杆菌的根除治疗提出更高的要求与规范，并为根除治疗中选择抗生素提供了可靠的依据。
1 合并H.pylori感染的诊断标准
针对合并H.pylori感染，中华医学会儿分会感染消化学组、中华儿科杂志编辑委员会推荐如下诊断标准：（1）细菌培养阳性；（2）组织切片染色见到大量典型细菌；（3）组织切片见到少量细菌及快速尿素酶试验（RUT）、l3C?尿素呼气试验（13C?UBT）、血清学H.pylori抗体（Hp?IgG）、H.pylori核酸，其任意两项阳性。其中，细菌培养及组织学检查均作为诊断H.pylori感染的金标准。
值得一提的是，以上诊断标准的可靠性各自均存在诸多影响因素［6］。H.pylori的分离与复苏，除了培养的气体和温湿度环境、选择性培养基等影响因素，标本取样前用药及标本转运和处理方式均可直接影响培养的阳性率。组织学检查可靠性则依赖活检部位、标本大小、数量及病理改变，甚至染色方法、染色处埋及细菌观察技术均直接影响其阳性率；新方法Genta染色和El?Zimaity染色能同时观察细菌、胃炎的组织学特征及肠化等病理改变，有助于提高H.pylori诊断的准确性。RUT和13C?UBT则受检查前用药的显著影响，如抗生素、胃酸抑制剂、铋剂的使用等均可造成假阳性结果。而血清学试验准确性则与受试者年龄、种族、人群H.pylori感染率和受试者基础疾病密切相关；并且即使H.pylori成功根除，血清H.pylori?IgG滴度在12～21月内降低仅20%，敏感性为93%，因此若需在6月内获得结果，传统的血清学试验毫无意义。
2 儿童感染H.pylori的耐药状况
无论消化性溃疡还是慢性胃炎，合并H.pylori感染者应予以根除H.pylori治疗；而H.pylori耐药株的出现，是根除失败的主要原因。对抗生素耐药菌株的研究和耐药性的监测，不仅可以了解H.pylori耐药状况，而且可以指导临床用药，克服耐药菌株的产生，提高根治率。
胃酸抑制剂（或铋剂）联合抗生素应用是治疗H.pylori感染的有效方案，在儿童，常用的抗生素是克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。H.pylori对上述抗生素耐药状况与其在人群中的使用情况密切相关。浙江大学医学院附属儿童医院在2002年10月～2003年11月的研究中发现［7］：（1）儿童感染H.pylori的MIC值为克拉霉素<0.125～64 mg/L，阿莫西林<0.125～64 mg/L，甲硝唑<0.125～128 mg/L；MIC50（半数抑菌浓度）和MlC90（90%抑菌浓度）分布为克拉霉素的MIC50<0.125 mg/L、MlC90为8 mg/L；阿莫西林的MIC50<0.125 mg/L，MIC90为0.5 mg/L；甲硝唑的MIC50为0.5 mg/L，MIC90为128 mg/L。（2）克拉霉素耐药率为18%（8/44），阿莫西林耐药率为9%（4/44），甲硝唑耐药率为31.82%（14/44）；同时对克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑耐药的三重耐药菌株有3株，占6.8%（3/44）。
2004年12月～2005年7月的进一步（即将发表）研究发现：（1）从诱导周期、可诱导倍数及体外诱导获得性耐药的稳定性方面来看，儿童感染H.pylori经体外诱导很容易获得对甲硝唑耐药，可以获得对克拉霉素耐药，但很难获得对阿莫西林耐药；（2）体外诱导获得耐药难易程度及儿童感染H.pylori耐药状况的一致性表明，H.pylori对抗生素耐药主要为获得性耐药。
3 儿童感染H.pylori根除治疗及相关问题
儿童感染H.pylori难以自行清除，目前治疗其感染的手段仍为药物根除；单用一种药物不能取得较高的根治率，常需联合用药以达根治目的。H2受体阻滞剂（H2RA）和质子泵抑制剂（PPI）与抗生素合用可提高抗生素活性，联合使用为根除H.pylori感染主要的治疗方案。儿童中常用抗生素为阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素。2003年美国的一个随机双盲研究表明［8］，质子泵抑制剂+克拉霉素+甲硝唑（PCM）方案不论在甲硝唑耐药株（MTZR株）存在与否的情况下均显示出良好的H.pylori根除率（甚至在MTZR株存在时亦达到73%），并有优于质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林（PCA）方案的趋势；2001年日本儿童的H.pylori根除失败后的二线治疗中质子泵抑制剂+阿莫西林+甲硝唑（PAM）方案的根除率亦达到86%［9］。在儿童和成人的研究中均显示克拉霉素耐药株（CLMR）的出现是根除治疗失败的主要原因，而MTZR并非根除治疗的障碍［8，9］。
临床上对H.pylori有抗菌作用的药物有：次枸橼酸胶体铋［CBS，6～8 mg/(kg·d)］、阿莫西林［AMX，30～50 mg/(kg·d)］、甲硝唑［MTZ，15～20 mg/(kg·d)］、克拉霉素［CLM，15～20 mg/(kg·d)］；考虑到MTZ用药依从性可用替硝唑［10 mg/(kg·d)］代替，而根除失败后二线抗生素呋喃唑酮［3～5 mg/(kg·d)］在根除方案中的应用常可得到满意的根除效果。中华医学会儿分会感染消化学组、中华儿科杂志编辑委员会推荐几种方案供：（l）CBS 4～6周加H2RA 4～8周加一种抗生素（阿莫西林4周，甲硝唑或替硝唑2周，克拉霉素或呋喃唑酮2周）；（2）CBS 4～6周加上述抗生素中的两种；（3）PPI制剂［常用奥美拉唑，0.6～0.8 mg/(kg·d)］加两种抗生素2周；（4）H2RA加两种抗生素2～4周。在国外相关临床研究和浙江大学医学院附属儿童实际临床应用中，以上推荐的方案（3）常可获得满意H.pylori根除率，并且1周或2周疗程在根除率上并无显著性差异。另外，由于铋剂（重金属）对儿童的潜在风险，CBS在根除儿童感染H.pylori中的应用受到一定局限。对合并H.pylori感染的消化性溃疡，除根除H.pylori外，还需要消除侵袭因素、强化粘膜防御能力的治疗。
抑制胃酸分泌、消除侵袭因素，是控制消化性溃疡的基础。H2RA有较好的抑制胃酸和抗溃疡作用，常用雷尼替丁［Ranitidine，3～5 mg/(kg·d)，每12 h一次或1次/d，疗程4～8周］、西咪替丁［Cimitidine，10～15 mg/(kg·d)，每12 h一次或1次/d，疗程4～8周］、法莫替丁［Famotidine，0.9 mg/(kg·d)，1次/d，疗程2～4周）；新型H2RA尼扎替丁（Nizatidine）、罗沙替丁（Roxatidine），儿科尚无临床用药经验。质子泵抑制剂（PPI）抑制胃酸分泌的最后步骤——壁细胞分泌膜内质子泵（H+?K+ATP酶）活性，可明显减少任何刺激激发的胃酸分泌，并对H.pylori有一定抑制作用，常用奥美拉唑［Omeperazole，商品名洛赛克，Losec，0.6～0.8 mg/(kg·d)，清晨顿服，疗程2～4周］，溃疡大多数能愈合；兰索拉唑（Lansoprzole）和潘托拉唑（Pantoprazole）的药理作用与奥美拉唑相似，儿科尚无临床用药经验。对于正在服用非甾体类抗炎药（NSAID）的胃溃疡患者，前列腺素拟似品米索前列醇（Misoprostol，又名喜克溃）可以预防和减少溃疡的发生；而抗胆碱能制剂如阿托品、丙胺太林（普鲁本辛）因副作用大，疗效有限，一般不推荐应用。常用的中和胃酸药物如氢氧化铝凝胶、复方氢氧化铅片（胃舒平）、铝碳酸镁（胃达喜）、复方碳酸钙 （商品名兰达）等，宜饭后1 h服用，起缓解症状和促进溃疡愈合的作用，片剂宜嚼（或研）碎后服用。溃疡病后期，为抑制其他制酸药（尤其质子泵抑制剂）停药后胃酸反跳，增进溃疡愈合质量，可用G受体阻滞剂（如丙谷胺）维持治疗，以防止溃疡复发。
强化胃十二指肠粘膜防御能力，对消化性溃疡的恢复同样重要。硫糖铝可在溃疡表面形成保护膜从而防止酸侵入，可与胃蛋白酶结合降低酶活性，从而抑制其分解蛋白质的作用，也可刺激局部前列腺素E2（PGE2）分泌和表皮生长因子释放聚集，其疗效相当于H2RA，推荐10～25 mg/(kg·d)，每12 h一次，疗程4～8周；含铝，长期服用、尤其当肾功能不全时有铝中毒风险。次枸橼酸胶体铋（CBS）可隔离溃疡、保护粘膜，促进胃上皮细胞分泌粘液、抑制人体胃蛋白酶对粘液层的降解，促进前列腺素分泌，与表皮生长因子形成复合物、使生长因子聚集于溃疡部位，从而使进再上皮化和溃疡愈合，并具抗H.pylori的作用，能减少溃疡的复发，疗效与H2RA相似，推荐6～8 mg/(kg·d)，分3次服用，疗程4～6周。长期、大剂量应用铋剂（尤其合并肾功能衰竭时）可能导致神经系统不可逆转损害，小儿慎用并应严格掌握剂量和疗程，最好有血铋监测。呋喃唑酮通过抑制体内单胺氧化酶活性来提高体内多巴胺活性，多巴胺则抑制胃酸分泌、胃运动和扩张血管，从而维持胃粘膜完整性，起到对胃粘膜的保护作用，呋喃唑酮本身能抑制H.pylori，可能也是其治疗机制之一；推荐3～5 mg/(kg·d)，分2～3次服用，疗程2周；其可能的副作用如恶心、呕吐、皮疹、末梢神经炎等，使其常作为二线药物选用。柱状细胞稳定剂如麦滋林?S（Marzlene?S）、替普瑞酮（Tepredone）、吉法酯（Gefarnate）等，主要作为溃疡病辅助用药，与抗胃酸分泌类药物联合应用，有促进溃疡愈合作用；也用于溃疡病恢复期维持治疗，以促进溃疡愈合质量及胃粘膜功能恢复，防止复发。表皮生长因子、生长抑素等在溃疡病治疗中的作用已在临床研究中。
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