抗HIV联合用药治疗方法的疗效最佳监测时间研究

          作者：杨攀 罗明奎 徐征荣 张安强

【摘要】  齐多夫定（AZT）、拉米夫定（3 TC）和印第那韦（IDV）的三联用药在临床上常作抗HIV的联合用药方案［1，2］。对ACTG320测量的356名初始CD4+T细胞计数小于0.200 ×109 cells/L的AIDS患者在治疗期间每隔几周测试的CD4+T细胞计数数据［2，3］进行二次及三次拟合，得到每位患者的最高CD4+T细胞计数时间，进一步用改良Logistic函数对患者的最高CD4+T细胞计数时间进行累积分布拟合，通过对拟合函数求一阶导数得到病人达到最高CD4+T细胞计数概率关于治疗时间的密度函数，并对密度函数求极大值，得到了16周和40周左右为治疗效果最佳监测时间，为临床监测此种治疗方案的疗效提供更可靠的依据。

【关键词】  疗效监测时间； 多项式拟合； 分布拟合； 改良Logistic函数； 函数极值

　　抗HIV药物（ARV）长期使用易出现耐药现象，因而目前临床上常用多联用药的方式进行治疗以延长病毒发生耐药的时间。而且在治疗过程中应常规对患者CD4+T细胞计数进行监测以确定治疗效果，判断是否需要更换治疗方案。
   
　　考虑到抗HIV疗效呈现疗效变化特点且实验数据中个体检测时间（周数）和次数不完全相同，本文对实验数据进行二次及三次拟合得到每位患者治疗期间的最高CD4+T细胞计数时间。用改良Logistic函数对患者的最高CD4+T细胞计数时间进行累计分布拟合，进而求得病人达到最高CD4+T细胞计数概率关于治疗时间的密度函数，并通过对该函数的一阶导函数得到最佳治疗效果检测时间。两次拟合均得到了较好的效果。

　　1   356名AIDS患者在实验期间的数据拟合
   
　　由于抗HIV治疗效果监测指标有呈二次及三次波动的特点，因此采用二次及三次函数对每位患者的数据进行拟合。设第i名患者j次测量CD4+T细胞计数值为Yi,j，测量的时间为ti,j。则拟合方程为：
   
　　Yi,j=bi,0+bi,1ti,j+bi,2t2i,j+bi,3t3i,j
   
　　其中bi,0、bi,1、bi,2、bi,3分别是第i名患者拟合式中的常系数、一次项、二次项、三次项；bi,3=0表示二次函数。对拟合效果的F检验［4］结果见表1。

　　表1  拟合效果（略）

　　由表1可见，在分别给定显著性水平为0.01、0.05、0.1时，356名患者中绝大部分拟合效果显著。

　　2  改良Logistic函数对患者最高CD4+T细胞计数时间的累积分布拟合   

　　通过二次及三次拟合函数分别求出每位患者治疗期间最高CD4+T细胞计数时间。作其累积分布的散点图（图1）。

　　图1  累积分布散点图（略）
   
　　根据散点图的特征，用改良Logistic模型：
   
　　P(t)=β11+β2e-β3(t-β4)+1-β11+β5e-β6(t-β7)
   
　　其中，β1,…，β7为拟合系数。
   
　　基于上述模型，利用最小二乘法曲线拟合原理［5］，得到最高CD4+T细胞计数时间的累积分布拟合函数及拟合分布图（图2）：

　　P(t)=0.7241+2.6236e-0.1759(t-10.4941)+0.2761+1.1727e-1.3157(t-39.8023)
   
　　对拟合效果的好坏程度用拟合的可决系数［6］R2来评价，其公式为：
   
　　R2=1-(∑ni=1(Pi-i)2? ∑ni=1(Pi-)2)
   
　　计算拟合可决系数R2=0.9972接近于1，且F检验P=0，可见拟合效果较好。

　　图2  拟合分布图（略）

　　对求一阶导即可得患者最高或最低CD4+T细胞计数概率关于治疗时间的密度函数f(t)：
   
　　f(t)=0.33412e-0.1759(t-10.4941)(1+2.6236e-0.1759(t-10.4941)）2+
       
　　0.425846e-1.3157(t-39.8023)(1+1.1727e-1.3157(t-39.8023)）2
   
　　作其密度函数图（图3），图中t<0的曲线下面积表示治疗无效的患者比例。

　　图3  密度函数图（略）

　　4  治疗效果最佳检测时间的确定
   
　　疗效最佳检测时间显然应该是的极大值点左右，因为在该处达到最佳治疗时间的患者数分布是较密集的，因此在该极大值对应的时间处应对患者的治疗效果进行监测。
   
　　通过求解在和处分别得到的极大值，结合图形分析可知在16周和40左右应该进行疗效监测。如要考虑最佳停药时间则应在16到40周之间。

　　5  结论
   
　　利用ACTG320实验的测量数据，通过对数据拟合与求导，确定出了治疗效果的最佳监测时间，其效果较好。由于AIDS治疗期间需要常规监测人CD4+T细胞计数作为判断病情和疗效的重要标志，但CD4+T细胞计数检测价格较贵，因此以上结果可以为临床选择监测疗效的时间提供，从而合理减少检测次数。同时以上求解方法还可以推广到其他抗HIV治疗用药方案的疗效监测上。

【参考】
  　　1 艾滋病诊疗指南.中华传染病杂志，2006, 24 (2):113～144.

　　2 Lisa M,Michael D,Robert W,et al. Predictors of Virologic and Clinical Outcomes in HIV?1?Infected Patients Receiving Concurrent Treatment with Indinavir, Zidovudine,and Lamivudine. Annals of Internal Medicine， 2001,135: 954～964.

　　3 http://hivdb.stanford edu/clinical_studies/ACTG320/

　　4 李瑞雪.均匀设计在药物研究开发中的应用.成都：四川技术出版社，2000,8.

　　5 姜启源，邢文训，谢金星，等. 大学数学实验. 北京：清华大学出版社，2005,2：318～319.

　　6 刘定远.医药数理统计方法.第3版.北京：人民卫生出版社，1999，200～201.