活血化瘀中药治疗原发性肝癌研究进展
作者：鞠立霞 陈哲 任荣正
【关键词】 肝肿瘤
［关键词］ 肝肿瘤; 活血祛瘀; 中草药
Progress in research on the treatment of primary liver cancer with traditional Chinese medicine for activating blood to resolve stasis
KEY WORDS liver neoplasms; activating blood to resolve stasis; drug, Chinese herbal
1 中医对肝癌血瘀证的认识
中医学中没有原发性肝癌病名，根据其临床症状及病因病机属于“积聚”、“肝积”、“鼓胀”、“胁痛”等范畴，认为由于寒邪、湿热及虚邪等侵袭人体，加之饮食不洁，损伤脾胃；或情志郁结，气滞血瘀而结成积。如《内经》载有：“血气稽留不得行，故宿昔而成积矣。”宋代《圣济总录》云：“瘤之为义，留置而不去也，气血流行不失其常，则形体平和，或余赘及郁结壅塞，则乘应投隙，瘤所以生。”唐容川的《血证论》中载：“淤血在经络、脏腑之间，结为瘕。”王清任在《医林改错》中指出：“肚腹结块，必有形之血也，血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块。”可见血瘀是肝癌的重要病理基础及临床表现。故临床上活血化瘀成为肝癌中的重要方法。
传统医学中对活血化瘀法治疗原发性肝癌的记载很多，如《素问・阴阳应象大论》中就记载了：“血实宜决之，气虚宜掣引之。”《素问・针解篇》更明确指出：“菀陈则除之者，出恶血也。”《神农本草经》记录了丹参“破除瘕”，牡丹皮“除坚瘀血”，桃仁“治瘀血、血闭、瘕邪气”，水蛭“主逐恶血，瘀血血闭，破血积聚”等。清代唐容川在《血证论》中记有：“者，常聚不散，血多气少，气不胜血，故不散。或纯是血质，或血中裹水，或血积既久，亦能化为痰水，须破血行气，即虚人久积不便攻者，亦宜攻补兼施，攻血宜抵挡汤、下瘀血汤、代抵挡丸；攻痰宜十枣汤。”
2 活血化瘀中药在原发性肝癌治疗中的应用
2.1 专方 邵静［1］用以活血化瘀为主要功效的积消胶囊（金刚藤、水蛭、三白草、薏苡仁）治疗原发性肝癌242例，结果发现单用积消胶囊较单纯化疗组生存期有所延长，与综合治疗组接近，说明其具有良好的远期疗效；改善生活质量有效率达71.7%，较单纯化疗和综合治疗有显著性差异；但对肝癌病灶控制不如化疗组。赵晓琴等［2］用具有活血化瘀、扶正抗癌作用的龙葵片(龙葵、石英、田三七、炮山甲)治疗原发性肝癌32例，设肌苷对照组18例，疗程3个月，治疗组在恢复肝功能、提高中位生存期方面具有重要作用，有效率达80.5%，与对照组比较差异有统计学意义。另外如疏肝化瘀汤［3］、大黄甲虫丸［4］治疗原发性肝癌都取得了较好的效果。
2.2 辨证论治 徐伯平等［5］采用化瘀健脾疏肝法治疗肝癌切除术后120例，结果表明中药组丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、白蛋白（albumin, Alb）、γ谷氨酰转肽酶（γglutamyl transferase, GGT）、总胆红素（total bilirubin, TBIL）、直接胆红素（direct bilirubin, DBIL）的恢复较对照组有显著性差异，说明化瘀健脾疏肝法能促进肝功能恢复，并改善肝内胆管的堵塞程度。朱梅菊等［6］证明了健脾疏肝活血化瘀法对人肝癌细胞复种植瘤有明显抑制作用，且健脾疏肝活血化瘀法明显优于益气健脾法、疏肝理气法和活血化瘀法。
2.3 癌痛治疗中的应用 马惠兰［7］应用中药干蟾皮、大腹皮、桃仁、红花、大黄、延胡索、莪术、青皮、木防己、乳香、没药、水蛭、冰片外敷治疗晚期肝癌疼痛，收到明显疗效。褚世金等［8］运用补气活血法治疗肝癌疼痛218例，其中仅有6例无效。刘晓彦等［9］自拟消瘤膏外敷治疗中晚期肝癌，在活血化瘀、理气止痛、解毒抗癌等方面具有满意的效果，并对缩小脾肿大、降低门静脉压力有一定疗效。另外如慈丹胶囊［10］、软肝消肿止痛膏［11］治疗中晚期肝癌疼痛都取得了较好的疗效。
2.4 配合放、化疗的应用 陈徐贤等［12］通过测量吲哚靛青绿15 min储留率（the retention rate of indocyanine green at 15 minutes, ICGR15）证明健脾活血中药对介入治疗引起的肝癌患者肝功能损害具有一定的保护作用。施先艳等［13］观察了65例运用化瘀清肝汤配合肝动脉栓塞化疗的肝癌患者，结果中药组月平均肿瘤生长率明显低于对照组（P＜0.05)，细胞增殖活性指标如增殖细胞核抗原标记指数（proliferative cell nuclear antigen labeled index, PCNALI）、DNA含量、异倍体率（aneuploidy rate, APR）及S期细胞率（Sphase fraction, SPF）亦明显低于对照组（P＜0.05)，证明化瘀清肝汤配合经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）更有助于抑制肝癌细胞生长。
3 活血化瘀中药治疗原发性肝癌的作用机制
3.1 直接抗肿瘤作用 许多药理实验都证明一些活血化瘀中药本身就有抗肿瘤作用，如丹参、八月札、龙葵、莪术、郁金、半枝莲、三棱、鳖甲对肿瘤都有抑制作用。其抗肿瘤机制分为以下几方面。
3.1.1 诱导肝癌细胞凋亡 如透射电镜超微结构证实了榄香烯诱发肿瘤细胞凋亡的典型形态变化，形态学观察人肝癌细胞发生明显核固缩，形成凋亡小体，荧光显微镜下观察，DNA染色减少；流式细胞仪观察可见SubG1峰，G1期和S晚期细胞增多；琼脂糖凝胶电泳呈典型的“梯形”带；随着药物作用时间增加,凋亡细胞比例增多，S期细胞比例下降，G/M期下降，G0/G1期细胞增多［14］。由金不换、蒲葵子、莪术等组成的具有活血化瘀、行气止痛作用的金蒲抑瘤片，对体外培养的人肝癌BEL7404细胞有明显的抑制作用，且这种作用有浓度依赖性。经体内代谢的含药血清也具有抑制细胞生长的能力，药物作用后的细胞出现染色增强，胞核碎裂，凋亡小体形成等凋亡形态学变化［15］。王娟等［16］采用四唑氮法观察到1.0 mg/ml的莪术挥发油作用24 h后可有效诱导肝癌细胞凋亡，细胞形态表现明显的凋亡特征，细胞核凹陷或固缩成均一的致密物。流式细胞仪检测结果表明，莪术油作用后细胞凋亡率可达28.15％，细胞周期被阻滞在S期。说明莪术油诱导凋亡及阻滞细胞周期是其抑制肿瘤生长的重要机制。
3.1.2 诱导肝癌细胞分化 如由苦参、青蒿、鳖甲、丹参等组成的具有活血化瘀功效的龙力胶囊，作用于体外培养的HCC9204细胞后，观察其染色体数目及结构畸变，流式细胞仪分析细胞周期时相分布，免疫细胞化学法检测cmyc、cHras癌基因表达情况，结果显示龙力胶囊作用后的细胞染色体主流范围降低，二倍体比例增加，cmyc、cHras降低，细胞周期分布无明显变化，提示龙力胶囊能改善HCC9204部分核表型［17］。由龙葵、蛇莓、白英、当归、丹参和郁金等组成的具有活血化瘀、清热解毒功效的复方龙葵注射液可通过抑制细胞膜表面的磷酸二酯酶活性，提高细胞内的cAMP水平，调控细胞增殖与分化［2］。袁淑兰等［18］发现丹参酮作用后的SMMC7721细胞在光镜和电镜下显示细胞核排列疏松，细胞大小及核质均趋向一致，胞质中出现分化良好的细胞器，台盼蓝染色未见死亡细胞。
3.1.3 对肝癌相关基因的作用 如流式细胞仪检测丹参酮处理组的细胞被阻止于G0/G1期，而S期细胞数量明显减少，发现cmyc基因表达明显下降，而cfos基因表达增强，认为丹参酮是通过调节SMMC7721原癌基因，抑制其进入S期而诱导细胞分化的［18］。具有补气活血作用的抗癌Ⅰ号方（黄芪、莪术）能显著提高野生型p53基因的表达，诱导HepG2细胞凋亡，从而提高对癌细胞的杀伤活性，临床观察表明该方能有效提高晚期原发性肝癌的远期和近期疗效，在改善肝功能、提高患者生活质量、缓解临床症状等方面有较突出的作用［19］。
3.2 对血液系统的影响
3.2.1 抗凝与纤维蛋白溶解作用 正常情况下从原发灶脱落的癌细胞，在血流的剪切力及机体免疫机制的清除作用下，绝大部分死亡。但在肝癌患者，血液高凝、高黏，形成纤维蛋白、血小板包裹的瘤栓，则使瘤细胞易于躲避血液剪切力及免疫监视，发生转移的机率就会大大增加。故降低血小板凝聚，降低纤维蛋白原的含量，成为治疗和预防肝癌复发转移的重要措施。药理实验证明活血化瘀中药对血小板、前列环素（prostacyclin, PGI2）、血栓素A2（thromboxane, TXA2）、纤维蛋白原等因素的影响较大。如周序斌等［20］发现川芎嗪可抑制A23187，使血小板内Ca2+浓度降低，抑制血小板的聚集。黄孔威等［21］发现S180实体瘤小鼠纤维蛋白原较正常小鼠显著升高，赤芍可使荷瘤小鼠的高纤维蛋白原水平显著降低，改善其高纤维蛋白血症。
3.2.2 对局部血液循环的调节作用 活血化瘀中药可改善末梢循环，使局部血流量增加，血液流速增加，血管痉挛解除，血细胞聚集减轻，进而使组织缺血所致营养失调、代谢障碍得到调整。另外活血化瘀中药可提高肿瘤局部的血供和血内含氧量，从而提高肿瘤组织对放射线和化疗药物的敏感性。如刘展华等［22］采用静脉滴注川芎嗪、香丹注射液等化瘀通络中药,配合自拟解毒通络汤薰洗治疗肿瘤（包括原发性肝癌）患者合并下肢深静脉血栓18例,有效率达94.4%,取得较好的疗效。说明川芎嗪、香丹注射液能扩张局部微血管,增加血流量,有利于血管内皮细胞释放血管活性物质,促进侧支循环建立和静脉血液回流。
3.3 抗炎和抗感染作用 活血化瘀中药不仅有抑菌作用，而且可以通过提高机体反应性，达到抗感染作用。如张重华［23］了中医药在咽部急性感染治疗中的应用，其中谈到川芎、青黛等药物均有抗炎作用，利于炎性渗出液的吸收。而丹参、赤芍对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌均有不同程度的抑制作用；另外一些活血化瘀中药（丹皮、赤芍、当归、红花、延胡索、桃仁）组成的方剂能降低血管通透性，减少炎症渗出，减轻炎症反应，促进炎症吸收，并能使炎症病灶局限化，使炎症过程停止，因而减轻了感染过程的病理损害［24］。晚期肝癌患者常由于肿瘤坏死、机体免疫力下降等易合并感染，故活血化瘀中药有助于肿瘤的治疗。
3.4 调节机体免疫功能 如主要功效为疏肝健脾、活血化瘀、清热解毒的肝积方（柴胡、白芍、党参、白术、茯苓、莪术、水蛭、白花蛇舌草、地鳖虫、半枝莲、生牡蛎、甘草）可明显降低肝癌患者的血清可溶性白细胞介素2受体（soluble interleukin2 receptor, sIL2R）水平，同时升高CD3和CD4/CD8比值［25］。以清热解毒、活血化瘀、扶正固本为主的克癌临（半枝莲、仙鹤草、白花蛇舌草、大枣等）可显著提高荷瘤小鼠白细胞介素2 (interleukin2，IL2)和杀伤细胞（natural killer cells, NK）活性［26］。溶岩胶囊（藏红花3 g、三七6 g、白花蛇舌草30 g、麝香0.15 g、半边莲15 g，人参20 g、黄芪30 g、桃仁10 g、八月札10 g、莪术15 g、凌霄花10 g、香附10 g）能提高巨噬细胞和NK细胞活性，增加T3、T4水平［27］。中药消结灵可诱导癌细胞产生大量溶酶体，致使其溶解变性坏死；激活淋巴细胞增生。免疫组化及染色均显示：T淋巴细胞活性增强，枯否氏细胞功能旺盛［28］。傅雷等［29］观察了加减清营汤（丹参、赤芍、生地黄、麦冬、连翘等）对大鼠体液免疫的影响，结果显示该方能够明显提高大鼠的补体C4和补体C3的含量(P<0.05)，降低IgG和IgA的含量(P<0.05)。说明丹参、赤芍等活血中药对体液免疫亦有较好的调节作用。
3.5 其他 张阳等［30］研究发现复方赤木煎剂（莪术、赤木、白花蛇舌草等）具有较强的抑制与杀伤肿瘤干细胞的能力，且具有良好的量效关系。另外某些活血化瘀中药如八月札还可通过抑制肝癌细胞端粒酶活性达到抗肿瘤作用［31］。
4 问题与展望
4.1 临床研究 应用活血化瘀中药治疗原发性肝癌无论在实验研究和临床研究等方面均取得了一定的成就。但临床上由于肝癌患者大多有肝炎、肝硬化基础，普遍凝血机制较差，加之门脉高压易并发上消化道出血，导致大部分医生见瘀而不愿化瘀；另外可以看出对活血化瘀法的研究仍较浅显，大部分没有继续深入，缺乏多中心、随机双盲的临床观察，开发出的有效成药较少，故目前在临床上对活血化瘀法的研究并不是特别鼓舞人心。
4.2 机制研究 活血化瘀中药原发性肝癌，在机制研究上也取得了大量成绩，说明活血化瘀中药可通过促进肝癌细胞凋亡、分化，作用于肝癌相关基因及增强机体免疫功能，调节血液系统状态而达到治疗疾病的目的。虽然活血化瘀中药杀灭肿瘤的效力不及化疗药物，但其综合作用可保证药物长时间的持续效力，延长带瘤生存时间，改善了生存质量。但活血化瘀中药治疗肝癌的机制研究仍存在许多不足，如目前的研究多处于体外细胞培养阶段，需结合体内实验及临床观察，进一步验证其药物疗效。寻找更有效的药物并深入探讨其分子作用机制也将是今后研究的重点内容。
4.3 诱发转移 关于活血化瘀中药诱发转移问题也有一些报道，如丁罡等［32］发现用丹参、赤芍灌胃后的大鼠血清血管内皮细胞生长因子（vascular endothelia growth factor, VEGF）明显升高。肿瘤组织微血管密度高于生理盐水组，活血化瘀组肝转移率、血性腹水率、腹腔播散率均高于生理盐水组。证明丹参、赤芍可增强实验大鼠VEGF的表达及肿瘤血管形成，促进肿瘤侵袭和转移发生。但我们认为这些药物本身就存在许多其他功效，且单味药本身也有多种成分，其在复方中是否具有同样作用还未得到证实，所以不能轻易否定活血化瘀法治疗原发性肝癌的疗效。
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