高血压治疗新观念和降压药物的评价
1 降压治疗的新观念
1.1 确切降压 降压治疗的收益主要来自降压本身。国外的一些大规模研究告诉我们,高血压病人的收缩压每降低10～14mmHg和舒张压每降低5～6mmHg，可使脑卒中减少2/5,冠心病减少1/6,人群总的主要心血管事件减少1/3。我们国家几项临床研究表明,收缩压每降低9mmHg和舒张压每降低4mmHg,可使脑卒中减少36 %,冠心病减少3 %,人群总的主要心血管事件减少34 %［1］。因此,血压降低的效益是明显的。那么,血压应该降到什么程度呢?中国高血压指南指出普通高血压患者血压降至<140/90mmHg，年轻人或糖尿病及肾病患者降至<130/80mmHg，老年人收缩压降至<150mmHg，如能耐受，还可进一步降低。
1.2 稳定血压 血压在24h内并非恒定不变,而是存在着自发性波动,这种自发性变化定义为血压波动性(blood pressure variability ,BPV)。BPV是20世纪80年代提出的新概念,1987 年,Mancia实验室报道了一项很有意义的临床研究,即在血压水平相同的几组高血压病人中,BPV 高者,其靶器官损伤(target organ damage ,TOD)的发生率和严重性均较高,这就充分地肯定了BPV 的临床意义［2］。美国FDA在20世纪90年代初提出一种长效降压药物在谷作用时至少应保持峰作用的50% ,即谷峰（T/ P）比值> 50%［3］。我国的苏定冯教授采用去窦弓神经( sinoaortic denervation , SAD)制作了动物血压不稳定模型，在较大样本(n=50)的SHR中,首次报道了BPV与靶器官损伤的关系最为密切(相关系数达0.6以上)。血压水平与靶器官损伤虽然也相关,但相关系数只有0.3左右。BPV增高的直接损伤主要表现为对组织的灌注时高时低,并造成血管内皮细胞的损伤，同时体液调节系统被激活,其中RAS最为重要，也有心肌细胞凋亡和炎症反应的参与［4］。因此美国的JNC7报告(预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会)推荐在高血压的治疗中要一律小剂量、联合用药,长效制剂24h稳定血压,长期足量用药［5］。
1.3 阻断RAS 高血压导致许多种体液因子的紊乱,而RAS是最重要的。这是因为:(1)ACEI 的终末器官保护作用是比较公认的。有人对1996年12月以前的50项临床双盲、随机、对照研究资料(n = 1715)进行分析,发现四类抗高血压药物对左心室肥厚的逆转作用依次为ACEI>钙拮抗剂>利尿剂>β受体阻断药,其降低左心室重量指数的百分数分别为12%、11%、8 %和5% 。(2)血管紧张素Ⅱ具有促使细胞增殖、血管收缩、水钠潴留等作用,而这些作用均与高血压的靶器官损伤有关,长时间的作用可导致心肌肥厚和血管损伤等等。因此,在抗高血压治疗时不能不考虑阻断RAS的药物。
2 降压药物的评价
当前主要的降压药物主要有以下5类：利尿药、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、钙拮抗剂。不同类别的降压药除降低血压外，有不同的其他作用。同一类药物有其共同的作用，即类的作用，同一类药的各药物之间作用有不同，即个体作用。下面的篇幅将阐述各类药物的作用特点。
2.1 利尿降压药 自20世纪50 年代作为抗高血压药物进入临床的利尿剂至今仍为临床常用,如噻嗪类利尿药降压作用缓慢平稳,作用时间较长,能拮抗其他降压药物引起的水钠潴留,增加其降压效果。尤其对盐敏感性高血压、合并肥胖和糖尿病及老年高血压患者有较好的降压效果。欧美国家的诸多临床试验发现:小剂量噻嗪类利尿剂比大剂量更能明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚,对糖、脂、电解质代谢无不良影响。JNCVI和WHO/ISH 指南中均推荐利尿剂作为无并发症高血压患者的首选药物。吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用,降压温和,疗效确切,对心脏有保护作用,且不影响糖、脂代谢,为一理想的长效降压药。可选择使用双氢氯噻嗪12.5 mg ,每日1～2 次,日剂量不超过25mg ;吲哒帕胺1.25～2.5 mg ,每日1 次。呋噻米仅用于并发肾功能衰竭的患者。
2.2 β受体阻滞剂 循证医学证明特别适合β受体阻滞剂的高血压患者有高血压合并心力衰竭。β受体阻滞剂与其他抗心力衰竭药物利尿剂、洋地黄及醛固酮受体拮抗剂等长期联合应用能显著延长患者的寿命,改善心力衰竭患者的生活质量,临床使用较多的药物有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等。其次高血压合并心脏梗死、冠心病、心绞痛的患者，使用β受体阻滞剂能减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌氧耗，缩小梗死面积，保护缺血心肌，提高室颤阈值，降低致残率和死亡率，提高生活质量。美国提出降压药物中β受体阻滞剂治疗高血压的四个强适应证为高血压合并心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病［6］。β受体阻滞剂的降压特点：大多数受体阻滞剂充分作用时间24～48h内出现，4～8周降压效果达到了理想水平。说明起效慢，应注意不要突然停药以免血压反跳。不同受体阻滞剂的血浆清除半衰期和药物作用时间也不同。值得注意的是，根据β受体阻滞剂药特点，治疗药物剂量及服药次数应该个体化，针对不同病人不同特点，给予不同的剂量及服药次数/日，通常药物从小剂量开始用药。β受体阻滞剂的禁忌证包括哮喘、伴有支气管痉挛的慢性阻塞性肺病、严重低血压、严重窦性心动过缓。据报道糖、脂代谢紊乱在高选择性β1受体阻滞剂较非选择性β受体阻滞剂为少，而且选择性越高，对代谢影响就越低［7］。
2.3 钙拮抗剂(CCB) 1995年的几篇观察性研究报告( Psaty BM ,Furberg CD ,Pahor M) 指出,短效二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)可以引起反射性交感神经紧张、心动过速、心搏出量增加、血浆儿茶酚胺及肾素增加,导致后期心肌梗死发生率增加、骤死增多。这些文章发表后,短效二氢吡啶类硝啶作为第1代CCB逐渐退出舞台,被第2代长效CCB所代替。以后,出现了非洛地平、硫氮艹 卓酮、维拉帕米、伊拉地平等缓释片。这些第2代CCB ,原料药不变,只是加上一些不易溶解或缓释的辅料或剂型做了些改变。第3代CCB才真正地靠药物自身结构、药代动力学变化,使血液药物浓度到达峰值时间延长,半衰期延长,起到长效的作用。如氨氯地平服药后6～12h才达到血药浓度高峰，半衰期35～50h(短效硝苯吡啶半衰期仅3～4h)。同样血药浓度情况下,血药浓度上升越快发生反射性交感神经兴奋越明显。CCB能降血压是毫无疑义的，对低肾素型高血压降压效果更好。老年缩期高血压(ISH)的两大适用降压药,首选利尿剂,次选CCB。长效CCB的优点还表现在对代谢影响小。现在问题是:(1)长效CCB会不会在长期使用后也与短效CCB一样使冠心病事件增多;(2)与其他降压药比较,长效CCB在降压治疗药物的疗效排位。最有说服力的应当是ALLHAT。该研究的目的之一很明确,就是证明长效CCB是否安全。共收入33357名高血压病人,至少有1个危险因子,随机接受氨氯地平2.5～10 mg/d(n =9048),与利尿剂氯噻酮或ACEI赖诺普利比较，随访4.9年。结果发现在主要指标与次要指标方面,CCB与利尿剂都无区别,只有心衰危险比较高(RR= 1.38)。最近日本比较氨氯地平与ACEI治疗1650名高血压并糖尿病病人,3年随访,两组血压下降相似,心血管事件(心肌梗死、脑中风、肾衰) 发生率都明显下降,两组无区别。认为硝苯吡啶缓释片与ACEI在减少高血压并糖尿病的并发症很有效,后期冠心病事件并无增加。以上试验还有其他大规模临床试验已经证明长效CCB是安全的,并未发现后期心肌梗死增多的副作用。对脑中风预防作用较其他降压药明显,但似乎对防止心衰较其他降压药(利尿剂、ACEI)差(也有不同意见)。我国高血压病人后期合并症以脑中风居多,长效CCB尤为适用。鉴于降压、抗心绞痛通常需要多种药物合用,长效CCB应当是药物组合中一个良好的选择。
2.4 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 近十几年来，以卡托普利为代表的ACEI用于原发性高血压和充血性心力衰竭已获得广泛认可，并且占有很重要的地位，其临床疗效已被许多大规模临床研究所证实。从第一个口服有效的卡托普利问世以来,目前已上市的ACEI类产品至少有18种，大部分新药作用持续时间长允许1日用药1次。ACE并非生成AngⅡ的唯一酶，AngⅡ也可以通过其他的酶，如糜蛋白酶、弹性蛋白酶等催化生成。ACEI不能阻断由非ACE途径生成的AngⅡ，其对RAAS的抑制作用是不完全的。长期应用ACE抑制剂的患者其AngⅡ水平会间歇性恢复或接近正常水平。研究发现，AngⅡ不仅通过收缩血管及促进醛固酮分泌导致血压升高，而且还有促进细胞增殖、导致心肌肥厚等作用，参与高血压患者靶器官损伤的形成。高血压时RAAS是被激活的，因此,所有作用于RAAS的药物对高血压患者的靶器官损伤都可能有保护作用。ACE抑制剂已被公认对靶器官有保护作用。HOPE研究显示，雷米普利可以明显降低高危心血管病患者的死亡率及心肌梗死和脑卒中的发生率。研究表明,与其他降压药物比较，ACEI优于一般血管扩张药,在使血压下降时,心、肾血流量不下降;优于钙拮抗剂,不会引起水钠潴留,不加快心率;优于α2阻滞剂,不会引起体位性低血压;优于老一代降压药,无中枢作用;优于硝酸酯类药物,无耐药性,无肝脏首过效应和无停药反跳现象［8］。
2.5 AT1受体阻断剂 AT1受体阻断剂这是近十年起来的一类新型降压药。氯沙坦 (losartan) 是第一个应用于临床的非肽类降压药，其同类药物还有坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan) 、缬沙坦(valsartan) 和厄贝沙坦 (irbesartan)等。上述这些药物均选择性地作用于AT1受体，降压作用持续时间较长，通常1日只需用药1次。临床研究显示，这类药的降压效果至少与其他降压药相似，而且耐受性比其他降压药更好。临床研究证明，AT1受体阻断剂具有与ACE抑制剂类似的降压效果和靶器官保护作用，而且其不良反应显然要少于ACE抑制剂，至今尚无报道使用AT1受体阻断剂引起咳嗽的不良反应。这可能是由于AT1受体阻断剂不影响ACE活性，从而不会导致缓激肽的蓄积。AT1受体阻断剂是在受体水平阻断所有AngⅡ的作用，所以能够比ACE抑制剂更为完全地抑制AngⅡ的不利效应 (如血管收缩、醛固酮释放增加、血管增生等)。在用AT1受体阻断剂治疗高血压时可导致血浆AngⅡ水平升高，后者可激动AT2受体，从而可能产生一些有利的效应。例如，激动AT2受体能拮抗血管增生，同时还可通过释放一氧化氮(NO)引起血管扩张。最近的大规模临床研究证明，AT1受体阻断剂对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接的保护作用，而且这种保护作用不依赖于药物的降压效应。这些特点无疑增加了AT1受体阻断剂作为降压药的临床应用价值，特别是对高危高血压患者。临床研究显示，最近研制的新的AT1受体阻断剂奥美沙坦酯 (olmesartanmedoxomil，商品名Olmetec，日本三共制药)，其24h的血压控制效果至少与氨氯地平、非洛地平及阿替洛尔相当。在另一项临床研究中，与其他三个AT1受体阻断剂 (氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦) 相比较奥美沙坦酯能更好地降低高血压患者的舒张压，其降低舒张压的效果相当于其他AT1受体阻断剂与氢氯噻嗪联合使用的效果。奥美沙坦酯作用持续时间长，1日只需用药1 次，不良反应少，耐受性与安慰剂相近［9］。
高血压严重危害人们的身体健康,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物。随着对高血压病因认识的不断深入,抗高血压药物的研制逐渐由单纯降低血压向改善高血压并发症转变。今后研发的重点应该是可以平稳降压、改善靶器官损伤、病人容易耐受、而且有较好效应/ 价格比的长效抗高血压药物。
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