神经原性膀胱的治疗进展

[关键词]神经原性膀胱进展

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神经原性膀胱的发病原因很多，常见于脊髓外伤、先天性发育不良及中枢神经系统病变。以往治疗目的主要是引流尿液。近年来随着医学科技的，提高生活质量已经成为治疗的追求目标。避免上尿路损害、降低膀胱充盈压及控制排尿是目前治疗神经原性膀胱的研究方向。现对神经原性膀胱中逼尿肌反射亢进类型的治疗进展综述如下。　　以往治疗神经原性膀胱通常采用间歇性清洁导尿术（CIC），目前这种方法多用于早期排尿障碍的治疗，对于提高病人的预后非常关键。一项对脊髓损伤病人治疗的回顾性调查发现，大约有8%的病人在4年内出现输尿管返流而需作进一步治疗［1］。单纯导尿术已经被其它治疗方法取代或结合其它治疗措施以期提高疗效。　　一、药物治疗　　1.奥昔布宁（oxybutynin）：动物实验证实该药有抗胆碱能、解痉及局麻作用，1972年首次应用于神经原性膀胱的治疗，至今已20余年，但其松弛膀胱平滑肌的作用机制仍不明了。oxybutynin的给药方式争议较多，Mulcahy等［2］较早将oxybutynin与CIC用于治疗脊柱裂病人，方法是服oxybutynintid，CIC每日4～5次，以导尿间隔无漏尿作为有效标准，有效率达84%。但口干、嗜睡、头痛、恶心、颜面潮红等副作用使许多患者中途退出了治疗。　　Greenfield等［3］对不能耐受口服的10例病人尝试使用膀胱内灌注oxybutynin，方法是5mg溶于无菌生理盐水早晚各一次，于导尿后注入，保留至下次导尿前。1～3个月后5例完全消除了漏尿，3例在白天消除漏尿。尿动力学检查显示膀胱容量增加10～140ml，最大膀胱压下降15～75cmH2O。此后，这种方法被广为采用，结果疗效一致。与口服相比，疗效好，副作用少，仅有极少数因副作用而中断治疗。不论采用何种方法，该药的疗效已经得到充分肯定。　　关于oxybutynin的药理作用有大量的研究报告。口服法与膀胱内灌注法副作用差异的原因已经明确。一项对口服及膀胱内灌注的药代动力学研究发现，膀胱内灌注后血清药物浓度竟比口服后要高，而且在灌注后5分钟，血清药物浓度就有显著的升高［4］。以往认为膀胱内灌注副作用小，是因为药物不进入血液，仅是局部作用的观点被否定了。有人考虑药物经粘膜吸收，怀疑粘膜损伤如尿路感染会影响吸收，另外因此药物为盐酸盐，尿液pH值变化也可能影响其吸收。然而经对照研究发现其吸收不受上述因素的影响。膀胱内灌注法血药浓度高于口服法，副作用却较少，说明血浓度与副作用的发生无关。因此推断：oxybutynin口服后，部分在肝内代谢，生成N-desethyloxybutynin，此代谢物是产生副作用的主要成分。有2例曾行膀胱扩大术的病人在膀胱内灌注后出现与口服相似的反应，支持这一推断。　　2.辣椒素（capsaicin)：人类利用辣椒素的时间很长，大多用于止痛治疗。曾有应用辣椒素治疗疼痛引起排尿障碍（浓度为0.1～10.0μmol/L）的报告。膀胱电生理研究发现［5］：膀胱充盈时由壁内压力感受器发出冲动，经慢传导Aδ纤维传入，伤害觉由慢传导C纤维传入，Aδ纤维敏感的压力为5～15cmH2O。一般而言，C纤维对膀胱充盈无反应，但它能被膀胱内膜的有害刺激如冷刺激激动，其传入冲动将易化排尿反射。实验发现辣椒素可以阻断这种冷刺激引起的膀胱过度作用，但不能阻断正常的排尿反射，表明C纤维对于正常的排尿反射并非必需。在脊髓损伤后逼尿肌反射亢进的动物模型中，研究证明排尿反射可以由C纤维传入介导，推测存在一种脑下行性通路中断后脊髓间连接的重新组合。　　Fowler等［6］采用膀胱内灌注辣椒素治疗14例神经原性膀胱，发现药物浓度0.1～10.0μmol/L治疗无效。尔后将辣椒素溶于30%乙醇溶液制成1～2mmol/L药液,每个病人灌注100ml,保留30分钟。病人仅有耻骨上局部疼痛,无其他全身性反应。血生化检测乙醇浓度不超过3mmol/L,说明有少量乙醇自膀胱壁吸收。有5例病人症状明显改善。尿动力学检查：平均膀胱容量从127ml升至404ml,最大膀胱压由58cmH2O降至31cmH2O。疗效持续数周至数月。Cruz等［7］亦用同样方法治疗一组患者，疗效维持6～12个月，需重复治疗。究其原因，他认为辣椒素是一种脂溶性分子，结合在神经细胞膜上可引起离子通道的改变，引起Ca2+及Na+涌入细胞内。神经细胞修复离子通道的时间即是辣椒素改善病人症状持续的时间。　　Wiart等［8］将辣椒素与30%乙醇溶液作对照观察，发现两组病人都出现了相似的副作用，如膀胱烧灼感、颜面潮红、血尿。30天后比较尿动力学检查数据，两组间差异有显著性。30%乙醇对治疗无干扰作用。Dasgupta等［9］对20例病人膀胱内灌注辣椒素（浓度1～2mmol/L）观察治疗5年,每次治疗前后均作膀胱纤维内镜观察并取活检，结果无一例病人膀胱粘膜有化生、乳头状瘤或浸润性癌，说明辣椒素对膀胱粘膜无损伤或致癌作用。　　二、电刺激治疗　　1.骶后根切断及前根电刺激：研究者很早就发现，后根切断阻断反射弧能解除膀胱逼尿肌反射亢进以达到治疗神经原性膀胱的目的。在硬膜外或硬膜内切断后根可获得同样效果。但从外科角度来讲，硬膜内切断骶后根较硬膜外操作容易。由于硬膜内前根与后根并无明显的解剖学标志，在区分时常常采用电刺激来判断，如电刺激能引出膀胱收缩即为前根。随后的研究发现这种区分方法并不灵敏，电刺激某个后根同样可以引出运动反应，这是通过反射弧完成或是由于某个后根内有运动神经的成分。　　Schuroh等［10］提出以电刺激及显微镜观察来区分前后根，并对10例患者进行硬膜内骶后根(S2～S5)切断及前根植入电极治疗。术后观察发现，电刺激S2出现臀肌、小腿肌收缩及足屈较多，电刺激S2～S5能出现肛门外括约肌收缩，电刺激S３及S４出现膀胱收缩，并完全排空。于是电刺激S３及S４被作为治疗方法。术前病人均有尿失禁，治疗后反射性尿失禁得到显著改善或消失，而急迫性尿失禁依然存在。尿动力学检查测得平均膀胱容量从160ml增加到500ml（P＜0.01）,平均剩余尿量由157ml降至16ml(P＜0.01)。术前8例有外括约肌协同失调，术后全部得到缓解。曾有报道骶前根内存在传入神经纤维，也许是对急迫性尿失禁依然存在的合理解释。生研究结果证明S2～S4的前根存在副交感传入纤维，但刺激后引起血压上升的幅度很小。而来自后尿道的某种受体的传入纤维可通过胸或腰神经根传入脊髓，以此可解释术后自主神经反射依然存在。Hohenfellner等［11］注意到单侧骶前根植入电极近期疗效明显，远期有时会失败，于是试验了双侧植入电极的方法，认为效果要比单侧好，不足之处是操作较难且费用较高，愿意接受的病人不多。Robin等［12］研制出一种功能性的电刺激装置，包括植入体内的刺激器及在体外通过电磁耦合遥控的控制器。刺激器刺激S2神经，电频信号由微电脑选择最佳参数。高频信号阻止括约肌收缩，低频信号激发逼尿肌收缩，该装置仍处于动物实验阶段。　　2.膀胱电刺激：直接膀胱电刺激的治疗方法尚未用于临床，Walter等［13］在5只雄性猫的膀胱三角区粘膜层用缝合法植入不锈钢电极，伤愈后制成脊髓T1完全损伤动物模型。电刺激40次/s，每次持续1～300ms（3～4s，10～40mA）。电刺激时在X线透视下见排尿时尿道呈开放状态并能顺利排尿，无不良反应。多次电刺激后电极无锈蚀或移位，适合长期治疗。将这种方法应用于临床尚需作更多的观察。

三、手术



　　经尿道尿道外括约肌切开术和膀胱颈（内括约肌）切开术国内外已开展多年［

14］。其适应证是：逼尿肌张力低，尿道阻力相对过高，剩余尿量多甚至伴上尿

路损害；不稳定性膀胱，同时伴有外括约肌或膀胱颈协同失调引起剩余尿增多，

非手术治疗无效者。手术治疗引起尿失禁的并发症多见。国外近年开展了膀胱扩

大术及肠膀胱成形术。Skobejko等［15］8年的膀胱扩大术治疗经验认为，掌握手

术适应证很重要，对逼尿肌反射亢进者，膀胱容量在200ml左右疗效较好，小于1

00ml则很差。有一种在膀胱成形术基础上增加抗输尿管返流的术式［16］，利用

肠浆膜层包绕输尿管下段形成抗返流隧道。这种方法不但解决了返流问题，还避

免了输尿管口因为缺血引起的狭窄。



　　四、其它方法



　　1．耻骨上振动：1977年Nathan报告用耻骨上振动来治疗多发性硬化症（MS）

病人，能改善大部分病人控制排尿能力，但有人报道该方法对脊髓损伤伴四肢瘫

痪者无效。Dasgupta等［17］发明一种用电池作为动力能方便携带的振动器，并

对36例病人作了为期一年的治疗观察。方法是病人在排尿前将振动端紧贴于耻骨

联合上2.5cm处，振动频率为60Hz。结果显示25例病人症状有明显改善，治疗后膀

胱容量及压力变化未作检测，剩余尿量(PVR)均值从175ml降至68ml，平均最大尿

流率由13.5ml/s增加到19.2ml/s，未出现任何副作用。分析对照治疗结果后提出

其适应证：反射亢进型膀胱，PVR＞400ml，耻骨上感觉正常；Kurtzke评分≤3（

即能独立行走或在帮助下行走）。有关其作用机制，认为可能是通过振动激发脊

髓反射。此方法对脊髓完全或不完全损伤病人的治疗及其确切的作用方式需作更多

研究。



　　2．尿道外括约肌内注射肉毒杆菌毒素仅有为数不多的报道，主要是针对逼尿

肌-外括约肌协同失调，疗效不一。有经尿道注射，有经会阴注射，治疗效果维持

1个月左右，须反复注射。目前尚无双盲对照研究。然而此方法创伤小，病人易于

接受。



　　3．国内有报道对犬进行腰神经及骶神经对接试验［18］，发现7个月后出现逼

尿肌反射，，说明膀胱功能开始恢复。以辣根过氧化物酶进行神经示踪试验，证

实运动性轴突已长入膀胱，实现了躯体运动神经对膀胱的再支配。目前尚无用此

方法对神经原性膀胱动物模型进行治疗或进行临床治疗的报告，但此方法对治疗

神经原性膀胱的思路提供了帮助。



　　综上所述，神经原性膀胱的治疗方法在不断地更新和验证，不论是基础研究，

还是临床治疗研究，仍然存在许多疑问，如一些药物的作用机制、脊髓损伤后膀

胱反射机制等，要作大量的和艰苦的工作。治疗方法可以选择一种，也可以多种

措施结合。







　　1，FoleySJ,McFarlaneJP,ShahPJ.Vesico-uretericrefluxinadultpa

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　　2，MulcahyJJ,JamesHE,McrobertsJW.Oxybutyninchlorideofmyelomen

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　　3，GreenfieldSP,FeraM.Theuseofintravesicaloxybutyninchloride

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　　4，MassadCA,Kogan,BA,TrigorochaFE.Thepharmacokineticsofintrave

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　　5，GroatD,KawataniWC,HisamitsuM,etal.Mechanismsunderlyingthe

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　　6，FowlerCJ,BeckRO,GerrardS,etal.Intravesicalcapsaicinfortre

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　　7，CruzF,GuimaraesM,SilvaC,etal.Desensitizationofbladdersens

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　　8，WiartL,JosephPA,PetitH,etal.Theeffectsofcapsaicinonthe

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