二甲双胍缓释明胶微球的制备及其性质考察

【摘要】  制备二甲双胍缓释明胶微球并对其进行包衣，同时对其相关性质进行考察。以天然可生物降解的明胶为载体材料，液体石蜡为油相，司盘-80为乳化剂，用乳化-交联法制备二甲双胍明胶微球并考察了微球形态、粒径大小和分布、载药量和包封率等性质。此工艺制得的明胶微球粒径分布良好，包衣微球达到了缓释口服微球制剂学的要求。制备工艺简便、重现性好。
【关键词】  二甲双胍  缓释  载药量  包封率
        微型成球技术是近30年来应用于药物传递系统的新工艺、新技术。明胶微球是一种天然高分子物质，具有良好的生物相容性和生物可降解性，可作为注射栓塞给药的载体[1]。制备微球的传统方法为乳化交联法，该法以含药物和天然高分子生物降解材料的水相与含乳化剂的油相混合搅拌乳化，形成稳定的W/O或O/W性乳状液，加入化学交联剂，可得粉末状微球[2]。
        自20世纪70年代以来，包衣介质已渐由最初的有机溶剂向水性溶剂转移。水性包衣材料的使用，既完全消除了有机溶剂，又提高了包衣液的浓度，有效地缩短了包衣时间，同时所有薄膜包衣工艺及设备均适用，还适合于各种固体制剂的包衣，包括口服缓、控释制剂[3-4]。
        本文用乳化-交联法制备二甲双胍明胶缓释微球，并在微球形态，粒径大小，制备方法，微球性质等方面进行了考察。同时采用新颖的研磨包衣新技术，用水性包衣材料对上述制得的微球包衣，得到了二甲双胍缓释包衣明胶微球，并对包衣微球的体外释放性质进行了考察。
        1  仪器与试药
        UV-9100型紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司);XPT-7光学显微镜(江南光学仪器厂);R200D电子天平(Sartorius，Germany);85-2型恒温磁力加热搅拌器(江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司);扫描电镜(日立公司，日本)。
        二甲双胍（ 陕西安康地区制药厂）、明胶（生物试剂,天津市博迪化工有限公司）、液体石蜡（分析纯,天津市科密欧化学试剂开发中心）、司盘-80（化学纯，浙江省温州清明化工厂）、戊二醛（分析纯，天津市博迪化工有限公司）、异丙醇（分析纯，天津市博迪化工有限公司）、乙醚（分析纯，天津市博迪化工有限公司）、无水乙醇（分析纯，天津市博迪化工有限公司）、去离子水（自制）。
        2 方法和结果
        2.1 二甲双胍紫外吸收光谱的测定和λmax的选择
        配置适宜浓度的二甲双胍水溶液，在200nm～400nm波长范围内进行紫外扫描，测得二甲双胍在233nm波长处有最大紫外吸收，同时根据中国药典2005版二部的二甲双胍原料的含量测定方法，选择233nm为测定波长。
        2.2 二甲双胍在水中的标准曲线的制备
        精密称取二甲双胍标准品20mg, 置100ml容量瓶中，加入适量蒸馏水，超声溶解，放冷至室温后，用蒸馏水定容。一层滤纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液0.5ml、1ml、1.5ml、2ml、2.5ml置于50ml容量瓶中，用蒸馏水定容, 摇匀后，在波长233nm处测定其紫外吸光度，绘制标准曲线。所得线性回归方程为y=0.0769x+0.0064，R2=0.9992（n=5）。
        2.3二甲双胍缓释明胶微球的制备与方法单因素考察
        采用乳化-交联法制备空白微球。水相为一定浓度的明胶水溶液；油相为液体石蜡，含有司盘-80作为乳化剂。磁力搅拌下，将水相缓慢滴入油相，继续搅拌，充分乳化制成W/O型乳剂。冷却，交联，脱水固化，抽滤。所得微球过60目筛，得淡黄色粉末。 
        2.4二甲双胍缓释明胶微球的制备
        2.4.1二甲双胍缓释明胶微球处方
        二甲双胍              500mg
        明胶                  2g
        液体石蜡              60ml
        Span-80              200mg
        戊二醛                适量
        异丙醇                适量
        蒸馏水                10ml
        2.4.2 采用乳化-交联法制备二甲双胍缓释明胶微球
        取明胶2g于10ml蒸馏水中，50℃水浴溶解，在磁力搅拌下加入二甲双胍500mg形成溶液，缓慢滴入水浴50℃的液体石蜡（含span-80 200mg）60ml中，乳化,冰浴，加入戊二醛适量交联固化后加入异丙醇适量，脱水1小时后抽滤，异丙醇，乙醚，无水乙醇洗净，真空干燥即可。
        2.5 质量考察
        2.5.1二甲双胍明胶微球的微粒形态       
        2.5. 2二甲双胍明胶微球载药量和包封率[5]的测定
        称取微球适量(约50mg),置50ml烧杯中，加入20ml蒸馏水，磁力搅拌，水浴60℃约4小时，放冷至室温后，一层滤纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液1ml, 用蒸馏水定容至10ml, 摇匀后，在波长233nm处测定其紫外吸光度，并计算含药微球的载药量(Drug content percency,C)及包封率(Drug entrapment efficiency,En)。
        测得二甲双胍明胶微球载药量为10.90%；包封率为54.51%
        2.6二甲双胍缓释包衣明胶微球的制备及其体外释放的测定
        2.6.1 二甲双胍缓释包衣明胶微球的制备
        以乙基纤维素水分散体作为包衣材料，水作为溶剂，加入适当增塑剂，配置包衣液。
        精密称取自制二甲双胍明胶微球100mg于研钵中，分次滴加包衣液2ml（约40滴），研磨包衣。研磨过程中黄色粉末状微球逐渐变成乳白色包衣微球。当2ml包衣液全部滴入后，待微球的颜色均匀一致时即可停止研磨。将包衣后的微球在35℃-40℃条件下的烘箱中烘干，微球基本干燥完全时即可将其取出，置室温下冷却干燥[6]。