他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展
【关键词】 他汀类药物 骨质疏松症 研究进展
他汀类药物(statins)是最近20年公认为降低血浆低密度脂蛋白(LDL)和血浆胆固醇(CH)的有效药物，因为该药疗效显著，不良反应小，耐受性好，受到临床应用的重视和好评。目前国际上常用的他汀类药物至少有8种，包括洛伐他汀(1ovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、贝伐他汀(bervastatin)及尼伐他汀(niavastatin)。近年来发现以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进骨形成、减少骨折发生率、恢复骨骼微结构、增加骨骼强度等优点，但其确切的机制尚不清楚。医学界已高度关注该药在骨质疏松性骨折方面的应用研究，现认为他汀类药物属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病；与此同时，他汀类药物同样具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用，并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同，这一特性为临床骨质疏松性骨折提供了新的思路，并成为目前研究成骨作用的一个热点。现就其研究进展作综述。
1 实验研究进展
1.1 体外实验研究进展
1999年Mundy等［1］将大鼠BMP-2启动子(一2736／+ll4 bp)携带的荧光素酶标记的基因转染到存活的大鼠成骨细胞上，通过观察荧光活性来评价启动子的作用。在30000多种化合物中发现他汀类药物(洛伐他汀)是唯一能增加这些细胞荧光活性的物质。Sugigama等［2］验证了他汀类药物可增强BMP-2及其基因的表达。辛伐他汀、美伐他汀及氟伐他汀都有该作用，但水溶性更好的普伐他汀却无此作用。在国内，宋纯理等［3］通过体外培养成年小鼠的成骨细胞进行研究，结果发现洛伐他汀作用72h后，成骨细胞胞浆内BMP-2表达水平增高，认为BMP-2是有效刺激成骨的细胞因子，不仅可以促进成骨细胞及其前体细胞的增殖，还促进成骨细胞的分化，甚至还促进肌细胞的前体细胞系分化为成骨细胞而抑制肌细胞的分化。蔡俊等［4］在观察辛伐他汀成骨分化功能的影响时发现，实验组与对照组比较，实验组Cbfa 1蛋白表达水平增高，ALP比活性增高且骨钙素含量增加，结论为1×10-7mol/L辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增强其分化过程中相关蛋白的表达有关。余向前等［5］通过对人的骨髓基质细胞体外发现辛伐他汀通过促进成骨细胞相关基因的表达，从而促进hBMSC成骨分化，同时具有抑制细胞增殖作用。在他汀类药物的体外试验中，多数学者认为他汀药物有促进成骨、增加松质骨骨量，以及抗压强度和可能抑制骨吸收的作用，然而也有部分试验结果与之相矛盾，这可能与选择不同的他汀药物，不同的剂量及作用时间有关。因此，有必要进一步探讨他汀药物在体外影响骨代谢的作用机制，以期明确骨特异性的他汀药物及合理的用药方式。
1.2 体内实验研究进展
去卵巢大鼠是体内实验应用最多的模型，关于他汀类药物成骨作用的研究，在国内外均有报道，其外在辛伐他汀药物的剂量使用上作了较深的研究。Sibel等［6］发现辛伐他汀在治疗骨折中有显著的积极影响，在辛伐他汀治疗组骨母细胞的形成和分化增加，新的毛细血管和钙化形成的增加说明骨折愈合速度的加快。Saraf SK等［7］在21只兔子中，使左股骨骨折并用基尔希纳氏钢丝固定，一组用辛伐他汀(120mg·kg-1·d-1)灌胃，另一组不附加药物作为对照组，这两组在4、8、12周经放射学、组织学、形态学、生物力学上评价，研究不同参数分析表明，追踪观察辛伐他汀治疗组在4、8周改善骨折愈合，而在12周统计学上差异无显著性，结论为辛伐他汀在早期增加骨折愈合过程。Adah F等［8］利用磷酸三钙赖氨酸给药系统在股骨损伤鼠的模型中，研究他汀类药物和万古霉素双重给药治疗骨折愈合过程中的影响时发现，持续给予他汀类药物可以显著增加成骨活性。Skoglund等［9］在一项研究中，辛伐他汀给药方式一种是皮下注射，另一种是直接应用于骨折局部，每日皮下注射组在各种参数方面检查对骨折没有影响，而辛伐他汀直接应用于局部在骨折愈合的生化参数方面有显著作用。在国内，近些年来对辛伐他汀药物的剂量使用方面的研究也有了长足的进步。叶伟胜等［10］对去卵巢大鼠术后间断给予辛伐他汀，3个月后辛伐他汀组骨矿含量和骨密度均明显高于单纯手术组，骨组织形态计量学检测提示，辛伐他汀具有刺激骨形成的作用，但同时也有促进骨组织吸收作用。郑杰、姚树生等［11，12］通过体内给予不同剂量(10、20mg·kg-1·d-1，给药4周)的辛伐他汀干预去卵巢SD大鼠后，体外培养骨髓基质干细胞，检测其增殖及向成骨细胞分化的能力，发现辛伐他汀不能显著促进去卵巢大鼠BMSC增殖，但能促进去卵巢大鼠BMSC向成骨细胞分化和矿化，而两种剂量辛伐他汀作用效果差异无统计学意义。张柳等［13］发现辛伐他汀体内对OVX大鼠具有明显的促进骨形成、加快骨折愈合的作用，加速编织骨向板层骨的演变，而且与BMP-2的表达有显著相关性。梁春雨等［14］亦发现辛伐他汀可显著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度，具有促进骨折愈合的作用。虽然大多数体内实验都已肯定他汀类药物具有成骨和抑制骨吸收作用，但也有一部分实验得出不同结论。如国外Yao等［15］在对大鼠行去卵巢术60d后给予不同剂量辛伐他汀(0.3、1、3、10mg·kg-1·d-1)干扰，60d后发现辛伐他汀不能阻止去卵巢大鼠松质骨骨量的丢失，亦不能促进松质骨和密质骨的骨形成。Hughes等［16］研究在一个骨质疏松的大鼠模型中皮下注射西立伐他汀(0.05mg·kg-1·d-1)和罗苏伐他汀(2或20mg·kg-1·d-1)3周，仅轻度预防皮质骨和松质骨的丢失，没有增加骨形成率，研究表明此影响不是增加骨形成而是由于抑制破骨细胞介导的骨再吸收。Stechow等［17］的实验同样对辛伐他汀体内给药能否刺激骨形成提出了质疑，在对小鼠行去卵巢术5周后口服辛伐他汀(10mg·kg-1·d-1)，8周后发现，辛伐他汀既不能促进股骨皮质骨和骨小梁的形成，亦不能增强血清中骨钙素的水平。所以，体内给药研究他汀类药物对正常或骨质疏松模型动物骨代谢影响的实验结论同样存在分歧，但是部分他汀药尤其是辛伐他汀和洛伐他汀等对骨代谢确有一定的影响，实验结论的不同或许与动物的选择及给药剂量、时间、方式的差异有关。他汀类药物有无成骨和抑制骨吸收作用仍需进一步研究。
2 他汀类药物的临床研究
美国研究者在筛选新药产品时发现，洛伐他汀是较强的骨骼生长刺激物。随后的动物实验证明，他汀类药物可显著增加大鼠的骨密度。目前的研究发现服用他汀类药物≥50岁的男女患者可使骨折发生率减少45％，短期使用后可具有这种保护作用，且在不同骨骼位点都可发现疗效，正在使用者其骨折发生率最低。
Bauer等［18］在4项大型前瞻性研究中，分析了他汀类药物使用与骨折发生率的关系，发现在校正年龄、体重指数、雌激素使用等多个因素后，这4项研究中的他汀类药物使用者髋部骨折发生率均显著性降低。Edwards等［19］研究了41例患高胆固醇血症的绝经后妇女口服他汀类药物对骨密度(bone mineral density，BMD)的影响，结果实验组妇女髋骨和椎骨的BMD较对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)。Schoofs等［20］对3469例55岁以上个体的调查显示，长期服用普伐他汀药物患者椎骨骨折危险度降低，其中50%患者随用药时间的延长(超过1年)骨折危险度进一步降低。Rejnmark等［21］对8年间6660例髋骨骨折病例及33274例对照组病例进行回顾性临床调查，发现服用他汀类药物可降低髋骨骨折发生率，且两者之间存在量效关系。
谢莲娜等［22］的研究表明，应用阿托伐他汀1年，在降低血LDL-C水平的同时能明显增加老年冠心病患者的手指BMD，提示阿托伐他汀可能在预防冠心病患者心脏事件的同时具有改善老年冠心病患者骨质疏松、预防骨折事件的作用。李英等［23］的研究表明，氟伐他汀治疗代谢综合征患者后，腰椎骨密度、股骨颈骨密度、股骨近端骨密度及血脂谱有明显的提高。
3 问题与展望
综上所述，他汀类药物可促进骨形成、可能影响骨吸收、提高骨密度，以及影响骨代谢指标、降低髋部骨折及其他骨折的风险，这一重大发现极大地了对骨质疏松症的机制及治疗的认识。但是，他汀类药物在实验研究和临床应用上也存在许多问题。首先，他汀类药物对骨代谢影响的分子水平具体作用机制尚未明确，而调节成骨细胞和破骨细胞代谢的转录因子和胞内信号传导途径均可能参与他汀类药物对骨代谢的调节。其次，体外细胞研究应继续探索他汀类药物对骨骼作用的机制及其影响骨代谢的特异性生理途径，动物试验应选择更有实际可比性的动物模型，临床研究则应更倾向于建立随机双盲安慰剂对照试验，以获得最佳的用药模式。再次，还应提高他汀类药物的生物利用率，目前临床应用的他汀类药物主要作用部位是肝脏，口服剂量的他汀类药物只有不到5%到达血液循环中，在骨骼中的分布浓度很低。若要将他汀类药物应用于骨质疏松症的治疗，则需开发研制对骨骼具有高度亲和力的他汀类药物或改变剂型、给药方式，使之在骨骼中分布更加广泛，更有利于发挥治疗骨质疏松的作用。
虽然他汀类药物的临床应用还存在一些问题，但是随着实验技术的不断完善和临床应用经验的不断丰富，他汀类药物定会在临床骨质疏松治疗上开辟新的天地。
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