均匀设计法筛选格列吡嗪透皮贴剂的促渗剂
2.3.3透皮贴剂的制备精密称取格列吡嗪原料200 mg，按处方比例加入促渗剂，温水浴中研磨溶解后加入聚丙烯酸压敏胶5 g，研匀，涂布在背衬上，80 ℃干燥，制得3 cm×3 cm规格贴剂20贴，每贴含药量为10 mg。表2不同接收液中格列吡嗪的溶解度
2.3.4透皮吸收试验开启透皮扩散仪，将大鼠腹部皮肤固定在扩散池上，角质层与给药层紧密接触，真皮层朝向接收液。在接收室中注入接收液7 mL，保持(32±0.2)℃，磁力搅拌转速为100 r/min，预平衡1 h，于预定的时间间隔分别取样5 mL，每次取样后补加相同体积的空白接收液并排除接收室中的气泡。样液经氮气吹干，加甲醇并定容至1 mL，按“21.1”项色谱条件进样测定。按公式(1)计算单位面积累积透过量Q(μg·cm-2)。Q=(Cn×7+∑n-1i=1)Ci×5/A(1)式中，Cn：第n个点测得的药物质量浓度(μg·mL-1);Ci：第i(i≤n-1)个取样点测得的药物质量浓度(μg·mL-1)，A：有效透皮面积(2.92 cm2)。再根据Q-t方程的斜率求得透皮速率常数J(μg·cm-2·h-1)。结果见表3和表4。表3格列吡嗪在不同时间内的累积透过量表4格列吡嗪在不同水平下的透皮速率常数
2.3.5结果分析由Q-t方程可见，格列吡嗪透过皮肤的过程符合零级释放动力学特征。采用均匀设计软件对试验结果进行处理，对透皮速率常数进行二次多项式逐步回归，得到方程J=-0.173+0550A+0.329C，r=0.957 0。由回归方程系数和网格数论法优化判断，因素A和因素C是影响透皮速率常数的主要因素，因素B对透皮速率常数无明显作用，其对透皮速率常数的影响在逐步回归分析时被剔除，认为影响可忽略。对回归方程进行优化，结果由三维曲面图所示(见图2)。结果表明，因素A和因素C取试验范围内最大值时，即以氮酮-丙二醇(质量分数比为6%∶6%)作促渗剂时，格列吡嗪可获得最大透皮速度。[PSd0112;S*2〗x轴:因素A(氮酮); y轴:因素C(丙二醇); z轴:指标J(透皮速率常数)图2指标对各因素水平的三维曲面图
2.3.6验证试验按照“2.3.3”项下方法，加入优选复合透皮促渗剂制备格列吡嗪透皮贴剂，并进行体外透皮吸收试验，测得透皮速率常数为6.174 μg·cm-2·h-1，与预测结果一致，表明优选促渗剂配方合理可行。
3讨论
低血糖的发生率为格列吡嗪控释制剂应关注的问题。曾有研究对格列吡嗪控释片与普通速释片进行疗效比较，结果两种制剂对餐后血糖的控制效果相当，且空腹低血糖的发生率无统计学差异，这可能与控释片在体内血药浓度较低、不足以产生低血糖有关[3]。这表明只要控制好稳态血药浓度水平，经皮给药并不会增加低血糖的发生率。
皮肤渗透屏障和促渗剂的刺激性一直是困扰透皮给药的两大障碍。随着促渗剂用量的增加，对皮肤的损害程度也相应增加，通过促渗剂的协同作用可降低皮肤的刺激性[4]，但目前并没有外用促渗剂的安全剂量范围可供查阅。本研究根据相关文献的参考用量，同时考虑贴剂的载药量，对常用透皮促渗剂氮酮、油酸-丙二醇进行了组合筛选，并将氮酮、油酸、丙二醇的考察范围分别设定为0%~6%、0%~10%、0%~6%[5-6]。结果表明，油酸在复合促渗剂中的作用不明显，氮酮、丙二醇的量愈大，促透效果愈好;以氮酮-丙二醇(质量分数比为6%∶6%)作促渗剂时，格列吡嗪可获得最大透皮速度。
周建平等曾对格列吡嗪饱和溶液的促渗剂进行研究，选用的促渗剂为2%(质量分数)油酸、5%(质量分数)促渗剂A(未说明具体成分)和2%(质量分数)氮酮，结果表明复合型促渗剂能明显增加药物透皮量，而油酸在三元混合促渗剂中的作用不明显[7]。本研究与周建平的研究不同之处在于所用模型药物为透皮贴剂，而且采用均匀设计扩大了促渗剂的筛选范围，对于油酸在处方中的作用，与其结论一致。
【参考文献】
[1] 李文举，姚晖.2001年与2004年常用口服降糖药使用情况对比分析[J].国际医药卫生导报，2006，12(7)：71.
[2] 文爱东，吴寅，杨志福，等.国产和进口格列吡嗪片在健康人体内的药动学比较[J].第四军医大学学报，2007，28(1)：15-17.
[3] 杨兵全，孙子林，钟历勇，等.格列吡嗪控释片和速释片临床应用的优越性比较研究[J].临床荟萃，2003，18(22)：1261-1263.
[4] 王文刚，恽榴红，王睿，等.经皮吸收促进剂的研究与应用进展[J].中国新药杂志，2006,15(4)：254-261.
[5] 潘冰冰，程智刚，杨文茜，等.药物透皮给药系统研究进展[J].中国实用医药，2009，4(2)：241-244.
[6] 李磊，赵秀丽，陈大为.化学促渗剂在经皮给药系统中的应用进展[J].中南药学，2007，5(6)：532-535.
[7] 周建平，章顺辐，王琛琛.格列吡嗪透皮促渗剂的研究[J].中国医药导刊，2000，2(5)：43-45.