双嘧达莫缓释片处方工艺及其对释放度影响的研究
2.3 缓释片的处方优化
在单因素实验基础上，选用HPMC（K4M）的用量（A）、PVP（K30）用量（B）、酒石酸用量（C）3个因素，以四因素三水平的正交设计L9(34)进行试验，以累积释放度为考察指标，参照中国药典2005版二部附录XIX D缓控释制剂指导原则的规定［6］，采用综合评分法，先对不同处方1h、3h、7h 3个时间点的释放度进行评分，将评分结果进行加权相加后得出总分，最后对正交实验结果进行分析［7］。综合评分方法如下：
1 h的累积释药P1h以30%为标准，计算公式为
︱P1h-30%︱；
3 h的累积释药P3h以50%为标准，计算公式为
︱P3h-50%︱；
7 h的累积释药P7h以80%为标准，计算公式为
︱P7h-80%︱；
总分计算公式为
Yi=︱P1h-30%︱+︱P3h-50%︱+︱P7h-80%︱
总分最低者表明释放量与所定标准量最接近。
因素和水平见表5，正交实验结果见表6。
表5 正交实验因素水平表（略）
表6 正交实验结果（略）
Table 6 The results of the orthogonal design experiment
由表6可知，各因素对指标影响的大小次序为：A>C>B，各因素的最佳水平分别为A：3>2>1， B：1>2>3，C：2>3>1。所以最佳组合为A3B1C2，即:HPMC用量为15%，PVP用量为10%，酒石酸用量为25%。
2.4 包衣对释放度的影响
包衣液处方： 胃溶GSH型包衣剂12 g,40%乙醇 100 g。
称取包衣剂适量，缓缓加入体积分数95%的乙醇溶液中，后补加水，使之成为40%的乙醇溶液，溶解1 h后使用。取素片置包衣锅内，预热至30～40 ℃，锅转30～40 r/min，锅内温度为40～50 ℃，不间断喷包衣液至按上述处方制备的素片上，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。对比包衣前后缓释片释放度的不同，见表7。结果表明，薄膜衣对缓释片的释放度影响较小，为了美观选择包薄膜衣。
表7 包衣对释放度的影响（略）
Table 7 The influence of coating on releasing
2.5 双嘧达莫缓释片的制备
双嘧达莫原料药及各辅料均过筛备用，称处方量原料药和辅料，混合均匀，用体积分数95%乙醇溶液制软材，过16目筛制湿颗粒，于60 ℃真空烘干，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁适量混合均匀，再用8 mm冲模压制成片，包衣。制备3批样品并测定释放度，结果见表8。结果表明，3批样品的释放度均符合规定。
表8 3批样品释放度试验结果（略）
Table 8 The dissolutions of three batches of samples
3 讨论
双嘧达莫缓释胶囊质量标准中药物释放度试验采用pH 1.0盐酸溶液为释药介质［4］，为了更好模拟体内胃肠环境，采用转换溶媒方法（1 h前采用pH 1.0盐酸溶液，1 h后采用pH 5.5磷酸盐缓冲液）。由于双嘧达莫为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，所以在处方中加入酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件溶解，结果表明效果良好。
辅料性质的考察结果表明，HPMC用量和酒石酸用量显著影响药物释放度，PVP用量对释放度有一定影响；试验证明应用HPMC作为亲水凝胶骨架材料附加PVP可以明显延长药物释放时间。同时本试验采用HPLC法测定药物的释放度、精密度和准确度均高于紫外检测方法［4, 6］。
【参考文献】
［1］ 马瑜红.双嘧达莫的临床新用途［J］.实用诊断与治疗杂志，2005,19(9):660-662.
［2］ ANDREW S W, LARRY W K, STEPHEN M P，et al. New roles for an old drug: Inhibition of gene expression by dipyridamole in plateletlewkocyte aggregates［J］. Trends Cardiovasc Med, 2006,16(3):75-80.
［3］ 冯婉玉.双嘧达莫临床药理新作用［J］. 中国医药情报，1995,1(4):243-246
［4］ 国家食品药品监督管理局．双嘧达莫缓释胶囊．国家药品标准［S］. WS1—(X—168)—2003Z
［5］ 国家食品药品监督管理局．阿司匹林双嘧达莫缓释片．国家药品标准［S］. YBH38052005
［6］ 洪燕龙，冯怡，徐德生.关于缓控释制剂的处方优化指标［J］.中国中药杂志，2006,31(1):15-17
［7］ 国家药典委员会．中华人民共和国药典：2005年版二部［S］．北京：化学工业出版社，2005：62-63