克拉霉素缓释片在不同释放介质中的释放度研究
2.3 克拉霉素缓释片释放度曲线
自制和市售进口克拉霉素缓释片在两种释放介质中的释放度测定结果见图1和图2。
图1 自制和进口克拉霉素缓释片累积释放曲线（介质1）（略）
Figure 1 Accumulative release curve of selfprepared and imported clarithromycin sustained release tablets (in buffer 1)
图2 自制和进口克拉霉素缓释片累积释放曲线（介质2）（略）
Figure 2 Accumulative release curve of selfprepared and imported clarithromycin sustained release tablets (in buffer 2)
2.4 释放模型的拟合
目前解释缓释制剂的释药动力学方程是在一些边界条件和假设的基础上得到Fick’s扩散定律的近似解释，有下列几种常用模型：（1)一级释放模型：ln［100-Q(t)］=a1+k1t；（2)Higuchi方程：Q(t)=a2+k2t1/2；（3)Peppas方程：lnQ=k3lnt-a3。
将自制缓释片与两种市售的克拉霉素缓释片分别于介质1和介质2中的释放度数据用上述的几个方程拟合，所得结果见表1、表2。
由表1可见：在介质1中，自制缓释片和BIAXINXL的释放用Higuchi函数拟合结果均较优，表明它们的体外释放行为都是扩散和溶蚀协同作用；KLACID MR则以Peppas函数和一级动力学方程拟合结果最优，表明其释放机制为骨架溶蚀。
表1 自制和进口克拉霉素缓释片在介质1中的释放模型拟合（略）
Table 1 Kinetics model from fitting results for dissolution of selfprepared and imported clarithromycin sustained release tablets in buffer 1
表2 自制和进口克拉霉素缓释片在介质2中的释放模型拟合（略）
Table 2 Kinetics model from fitting results for dissolution of selfprepared and imported clarithromycin sustained release tablets in buffer 2
由表2可见：在介质2中，自制缓释片和BIAXINXL的释放用Higuchi和Peppas函数的拟合结果均较佳，表明释放行为为骨架溶蚀；KLACID MR以Peppas函数拟合结果最优，其释放行为也是骨架溶蚀；因此，在该释放介质中，３种片剂的释放行为都较相似。
2.5 释放度评价方法
国外学者在比较多种制剂的释放度曲线时，常采用体外释药行为有无显著性差异的相似因子法（f2）［5］,该方法优点在于可以直接对释药数据进行统计分析，无需拟合各种释药速率，现已被美国等多个国家推荐应用。相似因子法是非模型中最有代表性的方法，其基本方程如下：
f2=50×log{［1+(1/n)∑t=1n(Rt-Tt)2］-0.5×100}
当f2值在50～100之间时，认为两制剂的体外释药行为差异无显著性； f2值愈接近100，相似程度就愈高。本实验分别以BIAXINXL和KLACID MR缓释片作为参比制剂，自制缓释片分别在两种介质下与他们进行比较，结果见表3。
表3 克拉霉素自制缓释片与两种进口缓释片在不同介质下进行f2相似因子比较的结果（略）
Table 3 Comparison of f2 between selfprepared and imported clarithromycin sustained release tablets separately in different buffer
由表3可见：以BIAXINXL为参比制剂，自制缓释片在两种释放介质中， f2值均大于50；以KLACID MR为参比制剂，自制缓释片在两种释放介质中， f2值均小于50。
3 结论
由释放模型和f2相似因子法的比较结果可以得出：在两种不同的释放介质下，自制缓释片与市售的BIAXIN XL有较高的相似度，证明其在体外的释药行为与BIAXIN XL较接近；而与KLACID MR的释放行为存在一定的差异。
4 讨论
4.1 释放介质的选择
克拉霉素为弱碱性药物，溶解性具有pH依赖性。由于在不同pH条件下，药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶胀、溶蚀速度可能不同，应该对不同pH值（模拟胃肠道的生理环境）条件下的释放行为进行考察，通常选择类似胃肠液的介质（如pH1.2的盐酸溶液及pH4.5、pH6.8的缓冲液）。参考中国药典2005年版关于克拉霉素片的溶出度试验和美国药典USP31NF26TEST2中关于其缓释片的释放度试验，本实验最后选定pH5.0醋酸盐缓冲液和含0.5%十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液作为释放介质。
由于克拉霉素在pH值低时易降解，在37 ℃条件下，pH 1.0时降解半衰期少于10 min［6］，而缓释片的释放度试验往往需要较长的时间进行，所以为了避免药物的降解产生误差，本试验没有选择在pH 1.2的盐酸溶液中进行释放度的考察。
4.2 药物释放模型的拟合及其释放行为的相关性
通过考察不同pH条件下药物的体外释放行为，再根据释放模型拟合和f2相似因子的计算，对自制品与市售品进行比较，从而可以筛选出在体外释放行为与市售品较接近的自制品。利用药物释放模型的拟合及其释放行为的相关性，可进一步进行体内生物利用度试验，从而得到体内外相关性好的释放—吸收曲线，从而有望提高生物等效性。
【参考文献】
［1］ 黄平，丁慧萍，李智，等.高效液相色谱——电喷雾质谱法测定人血浆克拉霉素浓度［J］.医药导报，2007，26（7）：728-730.
［2］ 吕长淮.药物释放度研究概述［J］.安徽医药，2007，11（1）：76-78.
［3］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典:二部［M］.北京：化学工业出版社，2005.
［4］ 美国药典USP31
［5］ JEFFREY W, HENRY H. Mathematical Comparison of Dissolution Profiles［J］.Pharmaceut Technol，1996,5:64-74.
［6］ 徐冬羽，屠锡德，蒋曙光.克拉霉素日服一次缓释片的研制［J］.中国药科大学学报,2003，34（2）：132-136.