微波辐射合成7硝基4(3H)喹唑啉酮
作者：柯洪琴 刘鹰翔，朱玉香
【摘要】 目的 用微波辐射法合成7硝基4 (3H)喹唑啉酮，研究微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响。方法 以2氨基4硝基苯甲酸、甲酰胺为原料，采用微波辐射合成7硝基4 (3H)喹唑啉酮，并通过正交设计实验优化反应条件。结果 最佳条件为：微波功率95 W，辐射时间9 min，酸胺摩尔比1∶12，收率可高达96.8%，与常规加热法比较提高了约35%。结论 微波辐射法对合成7硝基4(3H)喹唑啉酮具有非常好的效果，与传统加热方法及文献方法相比，缩短了反应时间，提高了反应速率和收率。
【关键词】 7 硝基 4 (3H) 喹唑啉酮 微波辐射 正交设计
Abstract:Objective To evaluate the effect of microwave irradiation on the synthesis of 7nitro4(3H)quinazolinone was investigated.Method 7nitro4(3H)quinazolinone was synthesized from 4nitroanthranilic acid and formamide under microwave irradiation. The reaction conditions were optimized with orthogonal design. Result The optimum conditions were determined as follows: microwave power was 95 W,irradiation time was 9 min,and the molar ratio of 4nitroanthranilic acid to formamide was 1∶12. Under above conditions,the yield of product might reach 96.8%,increasing by 35% compared with conventional method.Conclusion 7nitro4(3H)quinazolinone was synthesized successfully under microwave irradiation. Compared with conventional method,the reaction time shortened and the reaction efficiency increased.
Key words:7nitro4(3H)quinazolinone; microwave irradiation; orthogonal design
取代的4(3H)喹唑啉酮类化合物是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，其在抗炎[1]、抗菌[2]、抗高血压[3]和抗肿瘤[4]等方面均显示出良好的活性。Niementowski反应是合成喹唑啉母环的常用方法，该反应以邻氨基苯甲酸和甲酰胺“一锅煮”合成4(3H)喹唑啉酮，步骤少，但反应温度高，反应物易炭化变黑，产物难以分离提纯[5,6]。近年来，微波辅助有机反应以其反应速度快、副反应少、产率高、产品易纯化等优点引起了广泛关注。本文以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在无溶剂无催化剂的条件下，通过微波辐射方法合成了7硝基4(3H)喹唑啉酮，并采用正交设计实验，考察了微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响，寻求最佳反应条件，取得较为满意的结果。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
MCL3型微波化学反应实验仪(顺德惠而浦家电公司)，WRS1B数字熔点仪(温度计未经校正，上海易测有限公司)，400MHz超导核磁共振仪(溶剂CDCl3，内标TMS，德国Bruker公司)，MAT95XP高分辨质谱仪(美国Thermo)。
2氨基4硝基苯甲酸(武汉凯马仕精细化工有限公司，化学纯)，甲酰胺(广州化学试剂厂，分析纯)。
1.2 合成路线
合成路线见图1。
1.3 实验方法
1.3.1 合成方法
在装有回流冷凝管的50 mL圆底烧瓶中，依次加入0.91 g (5 mmol) 2氨基4硝基苯甲酸和2.40 mL (60 mmol)的甲酰胺，置微波反应器中，调节电流控制功率在95 W连续辐射9 min。反应结束后，将反应液倾入碎冰水中，抽滤，得浅黄色针状结晶0.924 g，收率为96.8%，mp 274.4～275.6 ℃。1HNMR (DMSOd6) δ ：12.64 (s，lH，-NH);8.37 (d，1H，2H);8.33 (s，1H，8H); 8.26(m，1H，6H);8.23 (m，1H，5H)。 EIMS：m/z:192 (M+1)+。
1.3.2 正交设计实验
采用微波加热合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，影响反应产率的因素很多，本文根据单因素实验的初步结果，在选定加热方式的情况下，选择微波功率(A)、微波辐射时间(B)、酸胺摩尔比(C)3个因素作为考察对象，每个因素分为3个水平进行实验，以反应收率为指标，考察各因素对反应的影响。
2 结 果
正交实验的因素水平见表1，选用三因素三水平正交表L9(34)安排实验，结果见表2，并利用SPSS 15.0软件对实验结果进行方差分析，见表3。表1 因素及水平表表2 正交实验结果及极差分析
3 方差分析表
Table 3 ANOVA table
方差来源离差平方和自由度均方差F值P值A123.020261.51013.450>0.05B22.727211.3632.485>0.05C5.24722.6230.574>0.05误差9.14724.573
从表2可知，各因素的影响顺依次为A>B>C，即微波功率﹥微波辐射时间﹥酸胺摩尔比。从表3的方差分析结果可知，3个因素对反应收率的影响均无显著意义(P>0.05)。综合表2、表3结果，确定最佳实验条件为A2B2C2,即微波功率为95 W、辐射时间为9 min、酸胺摩尔比为1∶12。在优化条件下进行3次重复验证实验，产品收率均在96.8%左右，说明本实验确定的优化条件可靠、重现性好。
3 讨 论
3.1 与传统加热法的比较
以油浴为加热源，使用机械搅拌，各反应物投料量同“1.3.1”项，160 ℃加热反应8 h，产品收率仅62.0%。对比可见，微波加热较传统加热，不仅反应速率提高了50多倍，产物的收率也提高了约35%。
3.2 与文献方法的比较
Alexandre等[7]以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在微波功率60 W、酸胺摩尔比1∶5的条件下微波辐射40 min合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，收率为86%。本文的结果与之相比，反应时间缩短了4倍，反应收率提高了约10%。
3.3 反应机制探讨
微波电介加热是利用介质的能力将电磁辐射转化为热能，从而推动反应的进行。热能的产生依赖于偶极子的性质和辐射的频率。在微波辐射频率下，分子偶极取向会随微波磁场的交变而排列，太快的微波磁场变化会导致分子排列与之不能完全同步，从而产生热能使温度升高。另外，与传统加热相比，微波辐射下极性溶剂的沸点通常会升高20～30 ℃，产生过热温度，促进反应的进行。因此，选择合适的溶剂作为反应介质是反应成功与否的关键因素之一。甲酰胺是一种高介电常数的强极性溶剂，在微波辐射频率下可迅速吸收和转化微波能量，升高温度，且其沸点较高。在本研究中以反应物甲酰胺自身作溶剂，有利于反应的进行。
根据Niementowski反应的历程[8]，结合实验推测微波促进该反应的可能作用机理(见图2)：在微波磁场的作用下，受偶极偶极静电作用影响，分子的极化作用增强，羰基碳原子的电正性增加，亲电能力增强，从而使反应活性增加，速率加快。另一方面，偶极偶极静电作用对邻脒中间体的稳定作用较基态强，使反应活化能降低，活性增加。
4 结 论
(1)与传统加热方法相比，微波辐射大大提高了反应速率，缩短了反应时间。
(2)通过正交实验确定了反应的最佳实验条件：微波功率 95 W，辐射时间 9 min，酸胺摩尔比1∶12，在此条件下7硝基4(3H)喹唑啉酮的反应收率可达96.8%。
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