甲磺司特的合成
1.2.2 1乙氧基3(4硝基苯氧基)2羟基丙烷(4)的合成
将产品3 (42 g，0.41 moL)、三乙胺(2.5 mL)、对硝基苯酚 (38.4 g，0.275 moL)加到甲苯(100 mL)中;开始搅拌，并升温至80 ℃，用TLC(以苯乙醇体积比6∶4为展开剂)检测反应过程，直到对硝基苯酚全部反应完，大约需要5 h。反应结束后，向反应液中加入水(30 mL);用甲苯(3×60 mL)萃取3次，合并有机相。用HCl溶液(质量分数5%,50 mL)洗涤有机相;然后再用水洗至中性;用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，蒸干甲苯，得产品4(黄色油状物)63.1g，收率95%(文献[1]收率89%)。MS m/z: (M-1)240。
1.2.3 1乙氧基3(4胺基苯氧基)2羟基丙烷(5)的合成
将产品4 (45 g,0.19 moL)溶于乙醇(200 mL)中，并加入PdC(10%,2.3 g),剧烈搅拌，室温下，常压加氢，反应放出热量。待反应液不再吸氢时停止反应，此过程大约需要10 h。过滤，滤液减压蒸干乙醇，得到产品5(黄色固体)36.6 g，收率93%(文献[3]收率92%)，熔点54～58 ℃(文献[1]未报道)。MS m/z: (M-1)210。
1.2.4 3[4(3甲硫基丙酰胺基)苯氧基]1乙氧基2羟基丙烷(6)的合成
将产品5(55 g,0.26 moL)、质量分数15%NaOH 溶液 (15.6 g,0.38 moL),加到二氯甲烷(150 mL)中，冰盐浴降温，当温度降至0 ℃以下，开始滴加3甲硫基丙酰氯 (43.4 g,0.31 moL); 滴加过程中，保持温度在0 ℃以下，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应4 h。反应结束后用0.6 mol/L HCl溶液200 mL洗涤反应液，有机相再用水洗至水层呈中性。用无水MgSO4干燥。过滤，滤液减压蒸干二氯甲烷，得灰白色固体58 g，用乙酸乙酯(60 mL)重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得产品6 53 g(灰白色固体)，收率65%(文献[1]粗品收率82%)，熔点：83～85 ℃(文献[1]84.1～86.3 ℃)。
1.2.5 甲磺司特(1)的合成
将产品6 (55 g,0.18 moL)、对甲苯磺酸甲酯 (35.9 g, 0.19 moL)加到丙酮(150 mL)中，搅拌回流10 h。反应结束后，冰浴下继续搅拌，约3 h有固体析出，停止搅拌，反应液冷冻放置。抽滤，洗涤，干燥，得粗品81.5 g。用丙酮(120 mL)重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得化合物1(白色固体)72.8 g，收率83%(文献[1]80%)，熔点：87～88 ℃(文献[3]86～87 ℃，文献[1]86.7～92.6 ℃)。元素分析：C 55.04%、H 6.47%、N 3.04%、S 12.89%;理论值分别为：55.29%、6.66%、2.80%、12.83%。IR(KBr)ν/cm-1：3 415(—NH)，3 025(CH,苯环)，2 999(CH—CH3)，2 925(—CH—CH2—)，2 873(—CH—CH3)，1 664( C—O)，1 606、1 552、1 512(CC,苯环)。1HNMR(CDCl3)δ：1.14(t,J=7.0 Hz,3H,CH3)，2.23(s,3H,CH3)、2.85(s,6H,2CH3)、2.99(t,J=9.8 Hz,2H,CH2)、3.45(m,6H,3CH2)、3.65(s,1H,OH)、3.86(m,2H,CH2)、4.05(m,1H,CH)、6.70(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、7.06(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、9.87(s,1H,NH)。MS(FAB)m/z：328(阳离子部分)，266(阳离子–Me2S)，171(阴离子部分)。
2 结果与讨论
2.1 文献[1]以环氧氯丙烷为原料首先进行醚化，然后再环合而制得化合物3，反应时间较长。本研究将醚化、环合化反应合并成一步合成了化合物3，简化了操作，缩短了反应时间，有利于工业生产。
2.2 制备化合物4的反应中，文献[1]采用的是相转移催化剂氯化三甲基苄铵盐，价格昂贵;本研究以三乙胺代替，不仅降低了成本，而且反应收率由89%提高到95%。化合物5的制备以氢化催化代替了文献[1]水合肼还原硝基的方法，降低了毒性，对环境友好。化合物6的制备中，文献[1]以二氯甲烷和异丙醚混合溶剂重结晶，而二氯甲烷毒性较大对环境不友好;本研究用乙酸乙酯对化合物6进行重结晶，降低了毒性，对环境友好。
2.3 用文献[1]报道的反应条件合成化合物1，时间长且难析出结晶，研究中发现减少对甲苯磺酸甲酯投料量有利产品析出，反复实验证明对甲苯磺酸甲酯与化合物6的投料比为1.05∶1时，化合物1最易析出，反应时间由文献报道的48 h缩短到10 h，且收率由80%提高到83%。
综上所述，本研究简化了甲磺司特合成工艺，优化了反应条件，缩短了反应时间，降低了反应成本，同时减少了环境污染，适合于工业大生产。
致谢：感谢沈阳药科大学王绍杰副教授及波谱测试中心对目标化合物进行的波谱测试。
【参考文献】
[1] RUI T,TAKANORI U,HIROKI T,et al. Ideal enantiomeric resolution by recrystallization of a racemic compound (Part 4): relationship between enantiomeric resolution phenomenon and crystal properties[J]. Chirality,1997,9:220-224.
[2] 姚娟娟，王金生. 新型选择性细胞因子抑制剂—甲磺司特[J].中国医药技术与市场,2005,5(6):40-43.
[3] TADA Y,YAMAWAKI I,UEDA S,et al. Synthesis and Antiallergic Activity of Dimethy2(phenylcarbamoyl)ethylsulfonium pToluenesulfonate Derivatives[J]. J Medic Chem,1998,41(18),3330-3336