非生物学药物筛选方法及其应用
4生物信息学技术
生物信息学是借助计算机的运算功能，以互联网为平台，应用信息科学、生物计算数学、比较生物学等学科的知识，对基因、蛋白质等生物信息、生命物质相关的大量数据进行研究并对这些生物信息进行提取、储存、加工和分析，用信息理论和生物数学的方法去理解和阐述生物大分子，最终对它们进行处理和应用。简言之生物信息学就是通过数学和计算机的分析手段将生命的数据(基因和蛋白)变为视觉化的信息，从而大大缩短药物及生物技术产品开发的时间，且改变了传统药物筛选方法的无目的性[26]。
生物信息学中数据的获得不仅是指通过实验或测序获得的原始数据，同时包括通过检索从已经建立的数据库中获得需要的数据和信息，其是在原始资料的基础上，建立能够适应特定研究目的需要的数据库如基因序列库，蛋白质序列库。这些规模巨大的数据库，虽然可以保证数据库信息的全面和丰富，但是由于数据的复杂性和来源的多渠道等原因，有些并非都是有使用价值的，而且有些也是待考证的。因此，采用适当的方法对数据进行分析剔除是相当必要的。通过各种分析方法、计算方法对原始数据进行合理的分析处理，方可获得可供应用的实验数据。如对基因测序获得的数据进行处理，可以分析基因序列的特征，也可以进行序列比对找出同源基因等;而对蛋白质序列信息的研究，不仅要分析蛋白质序列特征，还要考虑其空间结构等相关信息。数据分析计算的方法有多种，如序列比对、数据模型、密码子偏好检测、蛋白质辨识、系统发育树的建立以及各种预测方法，都是生物信息学研究中常用的方法[27，28]。图2即为应用Swiss-PdbViewer软件分析达菲与唾液酸N1a链的作用位点。从图中可以非常直观的了解到达菲竞争抑制神经氨酸酶后与唾液酸单链相结合的各个位点。根据结合的位点可以指导药物的化学合成及相关药物的筛选。Bao YG等[29]克隆和表达了与结核分枝杆菌毒蛋白分泌有关的Rv3871基因，并使用生物信息学方法分析其分子结构、功能和同源性。实验结果显示致病性和非致病性的Rv3871基因在结构和功能上存在着差异，从而阐明了结核病的发病机制及可作为药物筛选用的作用靶点。Philippe Bernard等[30]将民族药学与生物信息学相结合，证实了白桦脂醇和其氧化形式桦木酸对磷脂酶A2具有抑制活性。随着分子生物学、基因工程的发展及计算机网络的普及，各大数据库的信息量越来越丰富，生物信息学在药物筛选上的地位越来越重要。其在减少了盲目性的同时也增强了药物筛选的科学性，将是未来药物筛选的一大趋势。虚线为氢键;氢键连接的中间部分为达菲;其余为唾液酸单链氨基酸残基图2达菲与唾液酸N1a链的作用位点非生物学筛选药物的方法还有很多种，如计算机虚拟筛选技术等。一般在药物筛选的过程中为了达到最优的筛选结果，多采用几种方法联合应用，如前文提到的生物芯片技术和高通量筛选相结合[31]。Birnbaumer GM等[32]应用芯片实验室与分子印迹技术相结合来检测病毒取得良好的结果。本文仅就目前常用的且比较综合的几种方法进行简单综述。药物筛选过程中还会出现很多有待解决的问题，随着科学技术的发展会有更多的筛选方法诞生。
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