苦参生物碱抗肿瘤机理研究进展

　　5  作用于抑癌基因及原癌基因
   
　　bcl-2基因是从B细胞滤泡性淋巴瘤染色体断裂点发现的凋亡抑制基因,对细胞凋亡具有明显的抑制作用,它可以使细胞寿命延长,生长失去平衡,造成细胞数目的积累。在许多肿瘤的发生过程中,bcl-2蛋白表达率呈逐渐增加的趋势[27]。
   
　　研究发现,苦参碱作用HepG2细胞3d后,抗凋亡基因bcl-2表达下调[28]；利用免疫组化和图像分析技术观察显示,苦参碱作用后胃腺癌SGC-7901细胞所产生的bcl-2蛋白明显减少。推测苦参碱对胃癌细胞生长的抑制与bcl-2 原癌基因表达受抑、凋亡增加有关[28]。
   
　　p53基因分为野生型和突变型,Finlay等[29]证明了野生型p53基因的丢失、突变可导致p53蛋白的功能异常,确认了野生型p53基因为抑癌基因。但p53基因突变后,由于其空间构象发生改变,失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用,p53 基因由抑癌基因转变为癌基因。

    苦参碱作用于HepG2细胞后,免疫组化法检测野生型p53蛋白的表达,得出用药后野生型p53蛋白的表达增加,随着苦参碱作用浓度增加,野生型p53 无论用p53 的寡核苷酸探针还是p53 cDNA 探针进行原位杂交,均检测到其mRNA表达增强[27]。

　　6  小结
   
　　目前,从传统医学用药中选择高效低毒的抗癌物质是近年来的研究热点。苦参碱和氧化苦参碱是近年来发现的抗癌活性物质,是一种有待开发的多靶点抗肿瘤药物,一系列的研究证实,苦参碱和氧化苦参碱可抑制部分肿瘤的增殖和转移。在诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡以及对分化和凋亡基因的调控上,苦参碱和氧化苦参碱亦表现出一定的作用。临床研究表明苦参碱对化疗有减毒作用[30],但苦参碱抗肿瘤活性研究目前尚处于基础研究阶段,临床应用研究的资料较少。由于其抗肿瘤活性的机理复杂,不明之处较多,尤其是其诱导肿瘤细胞分化、凋亡的机理尚不完全清楚,因此,进一步探明苦参生物碱的抗肿瘤作用机理,加强联合用药的研究力度,将是今后研究中需要解决的问题。

【参考文献】
  　[1] 李金陵,程爱明,荆宇红,等.中药苦参抗肿瘤作用的实验研究[J].中国肿瘤临床与康复,2002,9(2)：28.

　　[2] 司维柯,尚桃元,康格非.苦参碱对人肝癌细胞HepG2的细胞形态影响和相关增殖因素的变化[J].第三军医大学学报,2000,22(6)：553－556.

　　[3] 钱学敏,李继强,罗鸿予,等.氧化苦参碱抑制SMMC-7721细胞增殖的研究[J].上海第二医科大学学报,2002,22(6)：512－514.

　　[4] 张燕军,夏 天,赵建斌.苦参碱对SMMC-7721细胞系的诱导分化作用[J].第四军医大学学报,1998,19(3)：340－343.

　　[5] Zhang LP, Jiang JK, Tam JW, et al. Effects of matrine on proliferation and differentiation in K562 cells[J].Leuk Res,2001, 25(9)：793－800.

　　[6] 付丹晖,陈志哲,陈鑫基.血液肿瘤患者血清乳酸脱氢酶的临床研究[J].福建医药杂志,2004,26(6)：36－37.

　　[7] 何於娟,蒋纪恺,张 彦,等.苦参碱对K562细胞增殖抑制与诱导分化的实验研究[J].浙江中西医结合杂志2001,11(4)：219－221.

　　[8］ 王振义,陈 竺.肿瘤的诱导分化和凋亡疗法[M].上海：上海科学技术出版社,2000.3－7.

　　[9] 秦建平,蒋纪恺,张 彦,等.苦参对K562 红白血病细胞系诱导分化作用[J].重庆医科大学学报,1994,19(12)：1511.

　　[10] 张 彦,蒋纪恺,刘小珊,等.苦参碱诱导K562白血病细胞分化和凋亡的实验研究[J].癌症,2000,19(8)：756－758.

　　[11] 朱宁希,罗文纪,虞荣喜.苦参碱对白血病细胞诱导分化作用和机理研究[J].上海中医药大学学报,2001,15(1)：43－44.

　　[12] 司维柯.苦参碱诱导人肝癌细胞分化、凋亡时对G1细胞周期调节因子的调控[J].癌症,2001,20(8)：848.

　　[13] Caligo MA, Cipollini G, Petrini M, et al. Down regulation of nm23.HI,nm23.H2 and c-myc genes during differentiation induced by 1,25-dihydroxyvitamin D3[J].Leukemia Research,1996,20(2)：161.

　　[14] 邓 惠,罗焕敏,黄 丰,等.苦参碱对U251胶质瘤细胞的增殖抑制和原癌基因表达的影响[J].中国药理学通报,2004,20(8)：893－896.

　　[15] Miyasaka M.Cancer metastasis and adhesion molecules[J].Clin Oncology,1995,58(312)：10.

　　[16] Tanabe KK, Saya H. The CD44 adhesion molecule and metastasis[J].Crit Rev Oncology,1994,5(2)：201.

　　[17] 林洪生,李树奇,裴迎霞,等.川芎嗪、苦参碱对癌细胞与内皮细胞粘附及粘附因子表达的影响[J].中国新药杂志,1999,8(6)：384－386.

　　[18] Ermak G,Jennings T,Kobinson L,et al.Restricted pattern of CD44 variant exon expression in human papillary thyroid carcinoma[J]. Can Res,1996,56(5)：1037－1039.

　　[19] 何振辉.以VEGF和bFGF及其受体为靶点的抗肿瘤血管治疗[J].国外医学?生理、病理科学与临床分册,2004,24(2)：162－165.

　　[20] 秦艳芳,向军俭,杨红宇.碱性成纤维细胞生长因子与肿瘤[J].国外医学?肿瘤学分册,2001,28(4)：256－259.

　　[21] 王 兵,王国俊,徐 均.氧化苦参碱对肿瘤诱导血管内皮细胞增殖的抑制作用[J].实用肿瘤杂志,2000,15(5)：297－300.

　　[22] 孔庆志,黄 涛,黄冬生.苦参素对小鼠移植性S180肉瘤血管形成的抑制作用[J].中国药师,2003,6(12)：769－771.

　　[23] 毛慧生,李 川,宋燕爽,等.苦参碱对肿瘤恶性表性及免疫功能的调控作用[J].中国肿瘤临床,1996,23(11)：799－803.

　　[24] 徐广伟,满世军,王志生,等.氧化苦参碱对荷瘤小鼠免疫功能的影响[J].中国肿瘤临床与康复,2001,8(5)：9－10.

　　[25] Dorrie J,Sapala K,Zunino SJ.Carnosol-induced apoptosis and downregulation of bcl-2 in blineage leukemia cells[J].Cancer Lett,2001,170(1)：33－39.

　　[26] 司维柯,陈 安,李 鹏,等.苦参碱诱导人肝癌细胞系HepG2凋亡的研究[J].第三军医大学学报,2001,2(7)：816－820.

　　[27] 赵 松,段惠军,齐凤英.bcl-2、p53在皮肤肿瘤中的表达及意义[J].肿瘤研究与临床,2005,17(3)：161－163.

　　[28] 张百红,岳红云,李新民.苦参碱对胃腺癌细胞SGC-7901 BCL-2表达的影响[J].中国肿瘤临床与康复,2000,7(3)：34－35.

　　[29] Finlay CA,Phlip WH,Arhold VL.The p53 proto-oncogene can as a suppressor of transformation[J].Cell,1989,59：1083－1093.

　　[30] 郑义同,杨成喜,张为民,等.苦参碱对化疗的减毒作用[J].肿瘤研究与临床,2001,13(6)：410