浅谈中药新药药理毒理研究用样品的质量控制

　　一般应以中试以上规模的样品作为供试品,特殊情况下也可以在较小的规模下(仅指制剂成型部分)制备供试样品。如因人用制剂的规格较大,不便于给药,可制成供小鼠用的小胶囊等专用规格进行研究；但缓控释制剂、注射剂等制剂的成型工艺应在中试以上规模进行,以避免制剂工艺的差异对药物成分及其吸收利用产生影响。肠溶制剂可用肠溶胶囊、肠溶片等形式直接给药。缓控释制剂应在不破坏制剂的情况下给药,避免对制剂的控释膜、制剂形态等的损伤。

　　2.1.5  含药血清 

　　需明确制备含药血清的详细方法,如动物的情况(动物品系、等级、性别、体重、健康状况等)、样品情况、给药剂量、给药周期(包括每日给药次数、连续给药天数等)、取血方式和时间、血清灭活及保存的方法及条件等。

　　2.2  样品的检验

　　以浸膏或其他中间体为试验供试品的,应参照制剂的质量标准进行检验,并推算指标成分的含量、限量检查等是否符合要求；以不同规格制剂为供试样品的,同样可参照制剂质量标准进行检验,并按规格进行折算。为较好控制浸膏等样品的质量,应根据需要建立有针对性的质控指标和方法,并明确质控要求,如应对浸膏的相对密度、微生物限度等进行控制。

　　2.3  样品的稳定性

　　以制剂形式给药的,可参考制剂稳定性研究结果确定合适的有效期及贮存条件,并在制剂的有效期内进行试验。

　　以浸膏形式给药的,需要研究在所用包装下浸膏的有效期及贮存条件(相关稳定性研究资料应附在相应试验资料后)。如应保证长期毒性研究用浸膏在试验期间的质量稳定,避免因长期存放在不合适条件下对样品质量的影响。可向浸膏中加入适量防腐剂,但应关注其种类及用量是否符合要求,是否影响其生物活性。应明确样品的使用要求,如密封于玻璃瓶或药用塑料瓶中的浸膏,开封后如不能一次用完,需在低温下密闭保存,并在规定的时间内使用。必要时应选择合适的装量规格,使浸膏在开封后的较短时间内用完。浸膏给药的,还应采用符合药用要求的包装材料包装,并在包装上标明品名、批号、贮存条件及有效期等。

　　3  常见问题

　　新药的药效毒理研究中,与样品有关的常见问题有：①研究过程中,对处方、工艺等进行过多次调整,但未采用处方及工艺最终确定后生产的样品为研究对象进行药效毒理研究,而采用中间过程样品的研究数据替代；或者生产规模较小,在中试以下规模制备样品,其质量与临床试验用样品相差较大,难以为临床试验提供可靠的参考。②申请注册的资料中,研究样品的背景不明确,如所用药材的产地、基原及质量状况不明；样品的批号、制备工艺参数,以及所用原辅料等情况不明；样品中所含药材量不明,难以准确分析不同试验结果之间的关联等。

　　4  建议

　　在中药新药的药理毒理研究中,应高度关注研究用样品质量的均一性,加强质量控制。建议在中药新药申请注册的相关试验性研究资料中,提供与所用样品质量相关的信息,准确反应试验用样品的质量状况,便于新药研究结果的综合分析。其具体信息应有：①制备样品用原料状况,包括药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量标准及检验报告等(批准文号管理的原料需明确来源、执行标准等)。②样品的制备工艺,包括前处理、提取、纯化、制剂等步骤的工艺路线、方法及参数,以及所用辅料的种类及用量等；需要临用前处理的,应明确处理的方法及条件。③样品的质量状况,参照制剂质量标准对样品进行检验的报告；必要时提供专门针对特定样品建立的特殊质控项目的检验结果。④样品稳定性资料,包括样品的稳定性及加速稳定性研究资料、包装及贮存条件,以及样品的有效期等。

　　总之,在中药新药的药理毒理研究过程中应关注不同试验用样品质量的均一性,以准确反映新药临床前的安全性、有效性,为临床试验提供参考。