灯盏花素分散片的处方及工艺研究
2.2.2.2 崩解剂的筛选
取灯盏花素15 g,MCC 5 g,糊精10 g,被考察辅料各20 g,分别为CMC-Na、CMS-Na、PPVP、L-HPC。以水为润湿剂制粒,干燥,压制成片。以所制备颗粒的情况、片剂的硬度和崩解时限等为考察指标。结果见表2。表2 崩解剂的筛选（略）
通过试验结果分析：L-HPC的可压性比较差,在相同条件下只能达到54 N硬度,虽然崩解时限较短,但是其硬度不能达到脆碎度测试的要求；CMC-Na制成的颗粒细粉较多,崩解时限较长；CMS-Na制成的颗粒质量好,有一定的粘合力、硬度较好,且崩解时限较短；PPVP崩解时限短,硬度大,但考虑到实际生产成本太高,所以,采用以PPVP和CMS-Na联合使用。
2.2.2.3 润湿剂的筛选
为制备成型性、流动性、可压性好的颗粒,同时提高颗粒的得率,以粘合力和颗粒成型难易作为指标对制颗粒所用的不同润湿剂进行了比较筛选。结果见表3。表3 润湿剂的筛选（略）
根据以上试验结果,选用水为润湿剂制粒效果最好,为进一步提高颗粒的圆整度、片剂的硬度,又对在水中加入不同浓度的PVP配制成的溶液作为润湿剂进行了考察,结果见表4。表4 不同浓度PVP的筛选（略）
通过试验发现,虽然PVP可以提高片剂硬度,但是对片剂的崩解时限影响很大,根据以上2组试验,选择水为本品的润湿剂。
2.2.3 处方优化
2.2.3.1 试验安排
根据上面的试验结果,处方中MCC、CMS-Na和PPVP的比例为影响片剂质量的主要因素,因此,对这3种辅料进行正交试验优化,剩余部分以糊精填充。采用L9(34)表安排试验,结果见表5。表5 因素水平表（略）
2.2.3.2 正交试验结果及直观分析
本试验中考察两个指标,为客观反映各个因素之间的关系及因素水平对灯盏花素分散片质量的影响,拟采用综合加权评分法。即以一个综合指标(overall desirability,OD),将各个考察指标统一综合考察,以综合指标进行直观分析。我们希望优化得到的处方崩解时限较小,片剂硬度较大。因此,我们以崩解时限和片剂硬度为评定指标,据此分别付以X、Y系数,即OD＝Yi/YMAX×30＋(1－Xi/XMAX)×70,以OD值进行直观分析。综合加权评分法结果见表6。表6 正交试验设计及结果（略）
对正交试验结果进行直观分析,可以得出最佳组合为A3B3C3。以上9个处方均能达到2005版《中华人民共和国药典》对分散片分散均匀性的要求,其中CMS-Na 26%时,能够提高片剂的硬度、缩短片剂崩解时间；PPVP 20%时,能够使片剂迅速崩解,但其价格相对另两种辅料而言较昂贵。而当MCC的比例为16%时,处方的硬度和分散均匀度均较好,且从R值看,其对处方的影响相对CMS-Na和PPVP来说较大。本试验进一步以A、B、D列为误差列,采用正交设计助手ⅡV3.1软件进行方差分析,结果见表7。表7 方差分析表（略）
方差分析表明,C列有显著性差异。综合考虑片剂硬度、崩解时间、外观、辅料的价格、实际生产中的可行性,选择MCC比例为16%,CMS-Na比例为26%,PPVP比例为15%。
2.2.4 验证试验
根据试验具体操作情况,在制粒后需加入0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂,以保证压片时颗粒的流动性。结合正交试验结果,确定MCC比例为16%,CMS-Na比例为26%, PPVP比例为15%,硬脂酸镁比例为0.5%,剩余部分以糊精填充。制备过程为：称取处方量的灯盏花素、MCC、CMS-Na、PPVP、糊精,等量倍增法混合均匀,以水为润湿剂,制备软材,过筛,制粒,于60 ℃干燥,整粒,加入硬脂酸镁,混匀,压片。测定3批样品的片剂硬度、崩解时限、分散均匀性和片剂外观,结果见表8。表明所制备的片剂质量符合要求,片剂的处方合理,制备工艺可靠、稳定。进而取3批样品与市售国产普通片比较溶出度,结果见表9、表10。表8 验证试验结果（略）表9 3批灯盏花素分散片的溶出度试验（略）表10 3批国产灯盏花素片的溶出度试验（略）
从溶出度试验可以看出,采用本试验优选处方所制备的3批灯盏花素分散片3 min的溶出度均大于75%,而3批市售灯盏花素片45 min的溶出度才大于75%。
3 讨论
灯盏花素是从灯盏细辛中提取出来的黄酮类成分,主要由灯盏乙素和灯盏甲素组成,其中灯盏乙素含量达90%以上,又名野黄芩苷(Scutellarin),结构式为5,6,4’-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷。目前,对灯盏花素的药理学活性研究主要是围绕其有效成分野黄芩苷进行。野黄芩苷具有扩张血管、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用,临床主要用于脑梗死、中风后偏瘫、冠心病心绞痛及防治急性心肌梗死再灌注损伤等。因此,本试验在溶出度测定中以野黄芩苷作为含量测定指标。
考虑到分散片的特殊要求,本试验对崩解剂CMC-Na、CMS-Na、PPVP、L-HPC等进行了筛选。其中CMS-Na是一种药用崩解剂,其结构与羧甲基纤维素类似,是葡萄糖分子通过1,4-α-糖苷键相互连接的,大约每100个葡萄糖单元引入25个羧甲基。由于分子结构上羧甲基的强亲水性使淀粉分子内和分子间氢键减弱,结晶性减小,轻微的交联结构阻止其水溶性,从而在水中容易分散并溶胀,不形成高黏凝胶屏障,吸水后体积增加近300倍,是一种优良的崩解剂。PPVP是一种优质的崩解剂,由于毛细管活性高、水合能力强及相对较大的比表面积,可迅速将水吸收入片中,使药片瞬间崩解。综合考虑到实际生产成本和产品质量,本试验采用PPVP和CMS-Na联合使用作为处方的崩解剂。在填充剂和粘合剂方面本试验选用了微晶纤维素。他是一种晶形粉末产品,不溶于水,性质稳定,与主药不发生化学反应,适量用于处方中。他可以使制得的颗粒较松散,均匀细小,结合性能好；同时,由于微晶纤维素吸水后能使片子迅速膨胀而崩解,因此他又有利于本处方的崩解。
本试验所制备的灯盏花素分散片崩解时限均在1 min内, 3 min内溶出度也均大于75%。而市售灯盏花素片45 min的溶出度才大于75%。相对普通片而言,本试验所制灯盏花素分散片的崩解溶出得到了较大提高,从而也提高了产品的质量。