药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中的一般考虑

        EMEA指出[5]，可用代谢物数据来评价生物等效的情况仅限于以下情况：⑴ 生物基质中活性物质浓度太低以至于无法准确检测，并导致显著变异时。此时，申办者应提供令人信服的证据说明母体化合物的检测不可靠，才能使用代谢物数据。⑵ 当代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性时。此时，先要评价代谢物的作用，如果代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性的，就有必要同时检测母体化合物和活性代谢物的血药浓度并且对他们单独评价。
        前体药物生物等效性试验的问题[6]，⑴ 测定前药是首选：生物等效性是评价试验制剂和参比制剂在药物吸收速度和程度上的异同，而测定母体药物是评价生物等效性的首选方法。因此对于前体药物，虽然具有药理活性的是代谢产物，但假如前体药物从制剂中释放并被完整吸收，同时其在体循环中的测定方法是可靠的，那么，最好的方法仍应当是以原型药（即前药）来评价两药的生物等效性。⑵ 同时测定前药和代谢物：一般很少考虑同时测定原型药和代谢物的水平用于评价生物等效性，但在有些情况下，如药物本身是无活性的前体药物，它在体内能快速转化成有活性的代谢物，而疗效和毒性主要与此代谢物有关。那么，代谢物的测定在生物等效性决策中也有重要参考价值，增加代谢物的生物等效性特征参数可以降低消费者替换使用药物的风险。⑶测定代谢产物的考虑：有些情况下，一些药物本身是无活性的前体药物，由于某种原因，如前药在生物基质中不稳定、快速代谢或分析方法学上有困难，无法测定生物样品中原形药物时；或者药物活性代谢物与药物疗效和安全性密切相关时，一般认为可采用测定生物样品中相应活性代谢物浓度的方法，进行生物等效性试验。例如：头孢呋辛酯是头孢呋辛的口服前体药物，服用后，迅速被胃肠道粘膜细胞中非特异性酯酶水解为活性成分头孢呋辛而发挥药理作用。服用后被快速代谢，体内很难测到前药原型，所以等效性试验中，只能测定血液中的代谢物头孢呋辛作为替代检测指标。类似的情况还有头孢泊肟酯、头孢妥仑匹酯、头孢特仑新戊酯、盐酸头孢他美酯等。
        因此，在生物等效性研究中：⑴ 如果代谢物影响药物的安全性和有效性，则需要检测母体药物和代谢物，但生物等效性评价时以母体药物浓度作为主要判断指标。 ⑵如果代谢物的活性不清楚，一般只测定母体药物 ⑶ 母体药物体液浓度很低,代谢物为体内的主要存在形式时，一般测定代谢物 ⑷ 对于前体药物，如果母体药物可以测定时，一般测定母体药物；如果母体药物浓度非常低，检测非常困难，则测定代谢物。
        总之，药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中发挥着重要作用，因此，本文会促进和完善对新药药代动力学和生物等效性的评价。
参 考 文 献
[1] 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则，2005年3月，药品审评中心.
[2] 药物代谢产物安全性试验技术指导原则，2008年2月，美国FDA发布，药审中心最后审核.
[3] 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则，2005年3月，药品审评中心.
[4]  FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》，FDA.
[5] Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. EMEA. 2002.
[6] 前体药物生物等效性试验的几点认识，杨进波，蒋煜，20061008，药品审评中心.