抗逆转录病毒药物的研发应用现状与挑战

                      作者：吴荣荣 刘峰群 陈红鸽 周旭 张诗龙 韩晋 

        目前HIV感染还不能被治愈，患者注定需要终生治疗。简化药物治疗方案，提高患者治疗信心和减少耐药是近期目标，也是最终能获得长期无需药物治疗的病毒控制的重要铺垫[1]。本文针对继齐多夫定上市25年来的HIV感染患者的抗病毒研究的主要问题做一介绍。
        1  抗逆转录病毒治疗的研发里程碑
        抗逆转录病毒药物和HIV/AIDS的研究获得了较大的成就，使得AIV感染被认为是慢性可治疗的感染[2]。近年来高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）可明显减低大多数患者至少6个月的血浆病毒水平，并迅速成为HIV治疗的标准。此外HAART还具有潜在可能完全清除HIV的能力。临床试验研究显示不但HIV患者发病率和死亡率立即显著下降，而且应用HAART后10年内的持久的病毒抑制。
        在HAART成为治疗标准后，简化治疗的方法开始出现。1997年，为了提高病人依从性，两个抗逆转录病毒药物的复合药片（AZT +3TC）成为第一个被批准的固定剂量复合剂（FDC）。由于FDC每日仅需给药1次，已成为美国80%的未进行药物的患者的首选药物。
        2  目前抗病毒治疗现状
        抗病毒治疗的最初目标是达到病毒复制的持久抑制，并尽量减少不良反应。为进一步规范药物治疗，美国卫生和服务部（DHHS）、国际艾滋病小组、美国疾病与预防控制中心（CDC）和国立卫生研究院（NIH）制定了指南和治疗推荐意见[3]，包括两个NRTIs和第三个药物的联合用药抗病毒治疗已经被推荐位一线治疗方案。TDF + FTC与其它NRTI细胞是唯一的通过长时间的临床研究证实的具有才持续有效和较好的安全性的首选的NRTI联合用药[4]。第三种推荐的治疗药物可从NNRTIs（如efavirenz）或其它蛋白酶抑制剂中的一种（atazanavir、darunavir、fosamprenavir或lopinavir）。另外整合酶抑制剂raltegravir最近证实可作为一线治疗方案中第三种推荐药物的选择[5]。
        在出现无效（耐药发生、小剂量的药物暴露、患者顺应性差）、药物毒性或与其它必须的药物不相容等情况时需要改变治疗方法。但除了联合治疗方案不能应用之外，对于长期用药的患者没有一致的指导意见。因此在治疗上，基因型和表型耐药的检测对于进行更加的治疗方案非常重要。如果因耐药而改变治疗，在新的治疗方案中应该两种或最好三种药物联用。新的抗逆转录病毒药物如整合酶抑制剂（raltegravi）或 CCR5复合受体拮抗剂（maraviroc）或其它经改良后可改善耐药的药物如darunavir 和tipranavir，或 NNRTI（etravirine）也是出现耐药患者的选择之一[6]。
        目前药物不良反应的处理是导致停药、换药或调整剂量的常见问题。如他汀类药物可减少HAART治疗引起的高脂血症、二甲双胍和其它降糖药物可用来治疗HAART导致的胰岛素抵抗[7]。另外对于一些特殊患者如对于怀孕妇女，需要注意抗逆转录病毒药物的药代动力学的改变。HAART虽然可以防止HIV病毒的垂直传播，但也可对胎儿造成潜在风险。同样，也有在儿童患者中不同药物的代谢及毒性的介绍。药物-药物相互作用、药物毒性资料以及抗逆转录病毒药物对其它病毒的抗病毒活性均可影响合并HBV或HCV等HIV患者抗病毒治疗方案的制定[8]。
        3  抗逆转录病毒药物面临的挑战
        虽然目前抗逆转录病毒战略治疗取得一定成绩，但仍然面临很多挑战。因此研究人员还致力于研究预防性疫苗，以及利用免疫战略来重建重症患者的免疫系统[9]。另外还有希望通过治疗选择来达到缓解或治愈HIV感染。另外除了这些终极目的，还有许多更为现实的目标未能实现。
        3.1通过简化疗法来提高患者顺应性
        为了能抑制病毒复制并减少耐药的出现，达到大于95%的对HAART的顺应性是非常重要的。因为一旦治疗开始，必须服药终生，这对大多数患者来说复杂的用药方案很难坚持[9]。随着每天药片数目和剂量的增加，顺应性越来越差。另外，药物副作用和日常生活的干扰也影响到患者对于HAART。为提高顺应性而进行的随机临床试验研究包括药师引导的个体化干预、基于自我药疗理论的认知-行为教育干预、货币强化相关的信号-剂量培训[10]。在这些战略中，通过简化药物治疗来提高患者顺应性是最具影响力的。很多制药公司均运用这一方法，FDCs也变成抗病毒治疗方案中的重要组分，其中Atripla 成为固定剂量给药方案（FDR）的基石。新的一天一剂的FDR，包括替诺福韦、FTC、elvitegravir和GS-9350也在临床进展晚期应用[11]。另外一个一天一剂的FDR包含替诺福韦、DF、FTC和NNRTI（ rilpivirine）的应用也被提出来。但是FDRs主要是用于初始治疗的患者，对于出现耐药的患者简化疗法是否有益还需进一步研究。
        3.2减少药物不良反应
        抗逆转录病毒药物的应用对HIV感染的治疗影响巨大。特别是抗逆转录病毒药物联合应用以来对患者的健康状况的改善巨大[12]。但是药物的急性毒性仍然存在，严重影响患者生活质量，降低患者用药依从性。虽然像阿巴卡韦相关的过敏反应可通过诊断监测来预测患者的急性不良反应。但也有很多患者因为药物不良反应或用药不便而改变初始的HAART的治疗。这些患者往往需要更容易接受或者更方便的治疗方法。另外，由于在短期临床实验或售后随访中不能预见，长期的药物毒性也是患者停药或换药的原因之一。
        新药的出现虽然可缓解一些不良反应的发生，却降低了患者顺应性。如生长激素释放因子类似物tesamorelin可减少应用HAART的HIV患者的内脏脂肪组织[13]。临床试验表明尿甙、帕伐他汀与HAART合用导致的皮下脂肪萎缩。虽然一个研究表明这一方法可能具有一定的益处[14]，但最终的结果还要依靠正在进行的ACTG研究。
        3.3减少耐药
        有文献报道治疗效果差和顺应性的降低可导致耐药并使治疗失败。因此有效抗病毒方案和新型抗病毒药物的有效性（如整合酶抑制剂和病毒融合抑制剂）联合新型NNRTIs和PIs可有效抑制耐药HIV病毒株，从而减少耐药株的出现。这些新药的开发为医生提供两种或三种高效抗病毒治疗方案的选择，甚至对于多重耐药的患者依然可供选择。更为重要的是，新药的研发成为新的FDCs治疗方案的选择，这些FDCs也可提高顺应性并减少进一步的耐药。