浅析治疗心绞痛药——硝酸盐类药物的合理使用

        3.3巯基或细胞色素P450耗竭学说  Nitrate必须经生物转化和活化才能发生效应，这一过程是通过与巯基发生反应而产生的，其反应产物S-亚硝基硫醇和NO激活鸟苷酸环化酶，此酶促进环磷酸鸟苷(cGMP)形成，cGMP可通过多种机理降低细胞内游离钙并促使收缩蛋白对钙的敏感性降低进而引起血管扩张。因此有人认为,NT是由于疏基耗竭的缘故(巯基耗竭学说)。但当详细地对细胞内疏基分析时，却未显出与耐药有关的疏基耗竭。也有试验发现，疏基供体NAC或蛋氨酸并非都成功地逆转了NT。尽管如此，巯基耗竭假说仍是目前最热门的学说。
        3.4超氧化物阴离子在耐药中的应用  研究发现在耐药血管中超氧阴离子O-2的水平二倍于非耐药组织。这表明在硝酸盐耐药血管的内皮，确实存在一个O-2产生的主要来源，O-2可迅速抑制NO形成高度活性的过硝酸盐(ONOO-)。ONOO-半衰期更短，有刺激环鸟苷酶作用。用一种脂质体的超氧化歧制剂孵化耐药血管后耐药性可被逆转。
        3.5耐药血管对收缩物质的敏感性增加  研究证实，大剂量NTG增加了血管对许多血管收缩剂的敏感性，除交感神经递质(肾上腺素、去甲肾上腺素)外，还包括血管紧张素Ⅱ、5-羟色胺、氯化钾。实验表明[2]，NTG连续治疗可增加内皮素-1(ET-1)的水平，但机制未明，而局部(自分泌)ET-1可增加血管对以上各种血管收缩物质的敏感性。在对照组的血管上加以ET-1也可显著增加它对AT-Ⅱ、5-羟色胺和氯化钾及儿茶酚胺的收缩反应，这种反应与用NTG连续治疗3天后的活体血管的对收缩物质的高度反应性、敏感性酷似。
        4  硝酸酯类药物和5-磷酸二酯酶抑制剂
        5-磷酸二酯酶抑制剂和硝酸盐药物合用时的不良药 作用为低血压，主要是由于血液NO水平升高及cGMP降解水平降低所致。因此患者接受5-磷酸二酯酶抑制剂治疗时禁忌使用硝酸酯类药物，包括舌下含服和经皮硝酸甘油贴剂。从开始服用5-磷酸二酯酶抑制剂药物到硝酸酯类药物被完全清除的时间不定，取决于使用的药物类型。在此期间同时给予硝酸酯类药物和5-磷酸二酯酶抑制剂为绝对禁忌。 
参 考 文 献
[1]Chung SJ,Fung HL.Relationship between nitroglycerin-induce vascular relaxation and nitric oxide production;probes with inhibitors and tolerance development.Biochem pharmacol,1993,45;157.
[2]Munzel T,Giaid A,Kurz,et al.Evidence for a role of endothelin 1  and protein kinase C in nitroglycerin tolerance.Pro Natl Acad USA,1995,92∶5244.