复发及难治急性髓细胞白血病病人多药耐药基因检测及意义
白血病细胞对多种化疗药物产生耐药性是造成白血病化疗失败的主要原因，是血液肿瘤治疗亟待解决的问题。关于MDR的形成机制，近来已成为国内外研究的热点之一。近30年的研究发现，多药耐药的机制非常复杂，其中多药耐药基因mdr1编码的P糖蛋白（Pgp）的阳性表达被认为是血液肿瘤耐药产生的主要机制[3]。推测Pgp可能通过3种方式引起MDR：①药物被动扩散入细胞后，在浆膜面与Pgp结合并被泵至细胞外；②基于许多抗癌药物均具有亲脂疏水的特点，认为药物与Pgp在脂质双分子层内结合，未进入肿瘤细胞即被泵出；③进入胞内的药物由Pgp泵入胞质内膜腔，再通过出胞作用排出细胞。Pgp在人体大多数正常的组织中均低表达，而在MDR细胞中高表达，且Pgp表达的增加与MDR耐药株的耐药程度呈正相关。LOO等[4]的研究表明,Pgp与药物的结合是一种底物诱导契合机制，这种机制决定了Pgp具有能作用于大范围的不同结构化合物的特性。总之，Pgp可对多种化疗药物产生耐药，从而造成化疗失败。因此，检测AML病人mdr1基因的表达对于了解病人的耐药情况，采取逆转耐药与化疗同时进行治疗具有一定的临床意义。
本文应用RTPCR检测了65例AML病人和对照组mdr1基因的表达情况，与大多数报道不同的是，我们分组研究了初发、CR和复发难治AML病人mdr1基因的表达，研究结果显示,AML病人mdr1基因的表达阳性率高于对照组；复发难治组mdr1阳性表达率显著高于初诊组和缓解组，mdr1基因在复发组中表达率高，提示经过长期化疗的筛选，耐药细胞株存活或者经药物诱导产生耐药，是复发组急性白血病诱导缓解率低、预后差的原因。吴少玲等[5]的研究显示,急性白血病病人mdr1表达明显高于对照组，孟繁军等[6]研究也表明复发组和临床耐药组表达水平明显高于初治组和完全缓解组。另有研究显示，Pgp阳性白血病细胞内DNR/Rh123的浓度显著低于Pgp阴性细胞，并且细胞内DNR/Rh123的浓度随着样本Pgp阳性率的增加而降低[7]。
本实验还探讨了mdr1基因与AML病人临床耐药及疗效的关系，结果显示，AML病人临床耐药与mdr1基因阳性表达密切相关，临床耐药组mdr1阳性表达率显著高于非耐药组；mdr1基因阴性表达组的CR率明显高于mdr1基因阳性表达组，mdr1基因阳性表达严重影响CR率。因此我们推测，mdr1基因阳性表达是判断病人对诱导治疗是否耐药的可靠预测指标，可作为检测临床耐药和判断预后的指标之一。有研究结果还表明，部分mdr1基因表达阴性的病人也出现了耐药，提示耐药现象的出现不是单一的一种基因或蛋白参与的结果[8]。谭耀红等[9]在分析K562/A02细胞的耐药机制时发现，mdr1 mRNA明显升高，TOPⅡmRNA明显下降，Bcl2表达增高，GST活性增强，端粒酶活性增强，Pgp和sorcin过表达，进一步说明了耐药机制的复杂性。
【参考文献】
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