卡维地洛抗动脉粥样硬化作用的研究
AS为一较为复杂的病理学进程，其核心机制为脂质过氧化损伤血管壁，而平滑肌细胞的迁移增殖是斑块形成、管腔狭窄的直接原因。卡维地洛具有明显的抗氧化效应，因此在抑制AS病变的过程中发挥重要的作用。
3.1 卡维地洛对血脂及脂质过氧化的影响
AS病变形成的一个常见原因即为高脂血症，本实验的研究结果显示，卡维地洛对血三酰甘油及胆固醇无明显影响，说明其抗AS作用不是通过影响血脂代谢而实现的。SOD与MDA是反映AS进展过程中氧化损伤的可靠指标。SOD是体内维持氧自由基产生与灭活的主要酶类，是清除氧自由基的“清道夫”；MDA是脂质过氧化生成的一种醛基，AS时其在血液中含量直接反映出氧化损伤的程度。本实验研究结果表明，AS病变过程中存在脂质过氧化现象，而卡维地洛具有明显的抗氧化效应。目前的研究表明，卡维地洛抗氧化作用的活性部位为其分子结构上的咔唑基，其抗氧化作用的机制主要表现为：①抑制内源性抗氧化剂Vit E和谷胱甘肽的清除；②与细胞膜上的Fe3+螯合，从而阻止由DHF/Fe3+ADP和Fe/Vit C介导的氧自由基产生及其所致细胞膜上LDL氧化［1］；③作用于膜磷脂，降低膜对自由基的亲和性,并能镶嵌在脂质双层膜较深的位点上，使咔唑基接近脂质氧化的非饱和脂肪酸侧链的位点,从而发挥其抗氧化作用。此外，卡维地洛的代谢产物（SB211475和SB209995）抗氧化作用是卡维地洛的30～80倍,是Vit E的1 000～10 000倍［2］。
3.2 卡维地洛对PCNA和NFκBp65表达的影响
PCNA又称周期素,主要表达于处在增殖状态的细胞。细胞周期受控于PCNA,它作为生长因子的感受器,与周期蛋白依赖性激酶结合为外源信号的整合器,诱导蛋白磷酸化,从而调控细胞周期进程［3］。NFκB是将信息从胞浆传至胞核引起相应基因表达的重要的转录因子，它是由多肽链p65和p50蛋白亚基构成的二聚体,包括p50二聚体、p65二聚体和p50p65异源二聚体,主要发挥生理作用的是p50p65异源二聚体［4］。本实验即通过检测NFκBp65以明确AS病变中NFκB的活化程度。细胞处于静止状态时NFκB位于细胞质中，当机体受到外界因素如细胞因子、磷脂、脂糖、病毒、植物凝集素刺激时,在蛋白激酶核蛋白磷酸酶的作用下,IkB发生磷酸化,从NFκB二聚体上解离暴露p50单靶的核定位信号,NFκB得以激活,并移位入细胞核,与DNA链上调控众多因子转录的启动位点特异结合,启动基因转录［5］。有研究表明，在有丝分裂原（AngⅡ、FGF等）诱发的平滑肌细胞增殖的过程中，存在蛋白激酶C（PKC）NFκB信号转导通路，NFκB活化后可以结合在细胞cyclinD1的启动子而激活其转录，从而介导平滑肌细胞的增殖［6］。本实验的研究结果显示，NFκBp65与PCNA呈正相关，也说明了NFκB可介导平滑肌细胞的增殖。卡维地洛抑制NFκB活化的作用可能与其抗氧化效应有关。HINZ等［7］研究发现，氧自由基可使IkB磷酸化降解而游离出NFκB进入核内,从而发挥其促平滑肌细胞增殖的作用。卡维地洛强烈的抗氧化作用，可清除AS病变过程中氧化损伤所释放的氧自由基，进而阻断其NFκB的活化，由此可抑制平滑肌细胞增殖。
总之，卡维地洛抗AS作用与其抗氧化作用密切相关，主要表现为抑制AS病变过程中的脂质过氧化，清除氧自由基，阻断NFκB的活化，进而阻断平滑肌细胞的增殖。
【参考文献】
［1］OLIVERA P J， COXITO P M， RELO A P， et al. Inhibitory effect of carvedilol in the highconductance state of the mitochondrial permeability transition pore ［J］. Eur J Pharmacol，2001，412（3）：231237.
［2］OETTL K, GREILBERGER J， ZANGGERR K， et al. Radicalscavenging and ironchelating properties of carvedilol，an antihypertensive drug with antioxiditive activity ［J］. Biochem Pharmacal， 2001，62（2）：241248.
［3］RANGANNA K， YATSU F M， HAYES B E， et al. Butyrate inhibit proliferationinduced proliferating cell nuclear antigen expression (PCNA) in rat vascular smooth muscle cells ［J］. Mol Cell Biochem， 2000，205(1/2)：149.
［4］RITCHIE M E. Nuclear factor κB is selectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris ［J］. Circulation, 1998,98:17071713.
［5］GUTTRIDGE D C, ALBANESE C, REUTHER J Y, et al. NFkappa B controls cell growth and differentiation through transcriptional regulation of cyclinD1 ［J］. Mol Cell Biol, 1999,19(8):57855789.
［6］RAMANA KV， CHANDRA D， SRIVASTAVA B， et al. Aldose reductase mediates mitogenic signaling in vascular smooth muscle cells ［J］. J Biol Chem， 2002，277（35）：3206332070.
［7］HINZ M， KRAPPMAMN A. NFκB function in growth control: regulation of cyclin D1 expression and G0G1 to S2 phase transition ［J］. Mol Cell Biol， 1999，19：2690.