不同新辅助化疗方案治疗骨肉瘤的临床观察

                     作者：于秀淳，徐明，王伟，宋若先

【摘要】  ［目的］ 探讨不同化疗方案对骨肉瘤疗效的影响。［方法］ 回顾分析本院所治疗的40例ⅡB期骨肉瘤。男18例，女22例；年龄5～40岁，平均16岁；发病部位：股骨下端19例、胫骨上端13例、肱骨上端3例、股骨上端2例、股骨干2例、腓骨上端1例。随机应用MMIA方案17例，DIA方案23例。治疗方式为活检病理明确诊断后行术前化疗2疗程，休息2周后手术，术后继续化疗6疗程。［结果］40例患者均获得随访，平均随访58个月。随访期内死亡14例，另外有3例肺转移，现带瘤生存；局部复发5例。经对比分析不同化疗方案与化疗后肿瘤细胞坏死率、不良反应发生率无相关性。MMIA方案5年无瘤生存率为41.18%，DIA方案5年无瘤生存率为48.70%，两者间无统计学差异。［结论］MMIA方案和DIA方案所治疗的骨肉瘤疗效无明显差异，鉴于DDP的临床应用具有更好的治疗依从性。因此DIA方案可以作为我国骨肉瘤的常规首选化疗方案。

【关键词】  骨肉瘤； 新辅助化疗； 化疗方案； 对比分析

    Abstract: ［Objective］To study the clinical results of different neoadjuvant chemotherapy protocols in the treatment of osteosarcoma. ［Method］Forty patients with IIB osteosarcoma, 18 males and 22 females with the mean age of 16 years (5～40 years), were randomly treated with MMIA protocol (17 cases) and DIA protocol (23 cases) in our hospital from Jan 1999 to Dec 2005.Nineteen patients had this disease in the distal femur,13 in the proximal tibia,3 in the proximal humerus, 2 in the proximal femur,2 in the femur shaft and one in the proximal fibula. After biopsy confirmed the diagnosis, all patients underwent operation at 2 weeks after two courses of preoperative chemotherapy. Postoperative chemotherapy was given 6 courses.［Result］Forty patients were followed-up with an average of 58 months, 14 died because of lung metastasis,3 were alive with metastasis and 5 with local recurrence. With comparative analysis no difference was found between chemotherapy protocol and tumor cell necrosis rate or side effect of chemotherapy. No difference existed in the 5-year-disease-free survival rate in MMIA group (41.18%) and in DIA group (48.70%).［Conclusion］DIA protocol is a choice of treatment for osteosarcoma in our country.

    Key  words：osteosarcoma；  neoadjuvant chemotherapy；  chemotherapy protocol

    随着新辅助化疗的应用，骨肉瘤患者的生存率及保肢成功率有了明显的提高，国外的研究证明新辅助化疗后5年生存率由原来的不足20%提高到目前的超过60%～70%，保肢成功率达到80%～90%［1］。本院自1999年开始分别采用MMIA、DIA方案治疗ⅡB期骨肉瘤40例，比较分析两种化疗方案的临床疗效，探讨其临床应用价值。

    1  材料与方法

    1.1  临床资料  以1999年1月～2005年12月在本院手术治疗并经病理证实的ⅡB期骨肉瘤40例患者为研究对象，其中男18例，女22例；年龄5～40岁，平均16岁；发病部位：股骨下端19例、胫骨上端13例、肱骨上端3例、股骨上端2例、股骨干2例、腓骨上端1例；Enneking分期：均为ⅡB期；治疗方式：活检病理明确诊断后行术前化疗2疗程，休息2周后手术，术后继续化疗6疗程；化疗方案：①MMIA方案17例，②DIA方案23例；手术方法：保留骨骺的瘤段骨切除灭活再植术8例、瘤段骨切除灭活再植术16例、瘤段骨切除特制肿瘤型人工假体置换术12例、瘤段骨切除同侧锁骨反转代肱骨术2例、肿瘤扩大切除术1例、髋关节离断术1例。

    1.2  化疗方案

    MMIA方案［2］

    该方案由甲氨蝶呤(MTX)、异环磷酰胺(IFO)及阿霉素(ADM)组成。用药顺序：第1、2周每周均给予MTX、四氢叶酸(CF)，间隔1周后，再给予IFO、ADM，为1疗程，间隔2周给予第2疗程化疗。剂量：MTX：8～12 g/m2，4～6 h滴入，6 h后应用CF15 mg/m2，每6 h/次，连用12次。IFO：2.0 g/m2，连用5 d，用药后6 h应用美司那1 200 mg/m2；ADM：30 mg/m2，连用3 d。全部药物均经静脉给药。一般活检明确诊断后第11周手术。

    DIA方案:

    该方案由顺铂(DDP)、异环磷酰胺(IFO)及阿霉素(ADM)组成。用药顺序:首先给予DDP化疗，间隔1周后,再给予IFO、ADM，为1疗程，间隔2周给予第2疗程化疗。剂量：DDP：120 mg/m2，4～6 h滴入。IFO和ADM用药同MMIA方案。全部药物均经静脉给药。一般活检明确诊断后第9周手术。

    1.3  肿瘤细胞坏死率的方法

    本组40例患者均按照国内报道的相同的方法计算TCNR［2］。术中切除肿瘤标本分别自中心及边缘各部位切除12个标本(行瘤段骨切除灭活再植术者要等取材后再行酒精灭活)，行HE染色，每标本随机切取2张切片，每张切片抽取观察5个视野，计算存活肿瘤细胞。若发现某张切片未发现有存活肿瘤细胞，则应检查整张切片，选取计数视野，各镜野存活细胞数平均值为N。选取化疗前活检标本较有代表性的病理切片,随机抽看3个视野,计数肿瘤细胞,取其平均值M作为基数,TCNR=(1-N/M)×100%。按照Huvos分级方法，Ⅰ级（TCNR≤50%），Ⅱ级（50%＜TCNR≤90%），Ⅲ级（90%＜TCNR≤99%），Ⅳ级（TCNR=100%）。

    1.4  观察指标与统计学分析方法

    按抗癌药物常见毒副反应分级标准（WHO），观察主要的化疗不良反应。不同化疗方案中肿瘤细胞坏死率比较采用Fisher精确概率检验，患者的生存率计算采用寿命表法分析，对生存率的单因素分析采用Kaplan-Meier法并进行Log-Rank检验。统计资料采用SPSS 12.0软件处理。

    2  结果

    2. 1  本组40例患者均获得随访，随访时间26～91个月（平均58个月）。随访期内死亡14例，均为肺转移或复发后肺转移患者；另外有3例肺转移，现带瘤生存；局部复发5例，其中再次行肿瘤扩大切除2例，根治性切除3例。

    2.2  不同化疗方案与肿瘤细胞坏死率（表1）表1  不同化疗方案与肿瘤细胞坏死率的相关性MMIA方案DIA方案P（Exact sig）TCNR≤90例6例0.053TCNR＞90%7例17例

    尽管TCNR＞90%的患者在DIA组（17/23，73.9%）中明显多于MMIA组(7/17，41.2%),但经统计学分析两者的差异位于临界水平。

    2.3  不同化疗方案与不良反应

    两组化疗方案的不良反应主要为骨髓抑制、恶性呕吐、脱发。其他的不良反应偶有肝肾功能异常、心电图异常，均为一过性（表2）。表2  两组化疗方案主要不良反应的比较（按WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准）指标MMIA方案0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度DIA方案0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度P白细胞下降 12284004136＞0.05口腔炎及溃疡131210192200＞0.05恶心呕吐02951031262＞0.05血尿102100184100＞0.05脱发023120032180＞0.05

    2.4不同化疗方案与生存率

    MMIA方案5年无瘤生存率为41.18%，DIA方案5年无瘤生存率为48.70%（图1），经过生存分析，P=0.8016。两者生存率无统计学差异。应用MMIA方案17例患者中有2例局部复发，23例应用DIA方案化疗的患者中有3例局部复发，两者复发率无统计学差异。

    3  讨论

    近二十年来，骨肉瘤在方面所取得的进步是由于化疗的开展及逐渐完善，特别是新辅助化疗的开展，在转移灶的临床症状出现之前应用化疗能取得更好的疗效。同时对原发灶进行化疗可对其效果进行评估，有利于原发灶更完整、广泛的切除并进行保肢重建，也能指导术后的化疗，评估病人预后，提高生存率。

    一般认为骨肉瘤是一种相对耐药的肿瘤，单药化疗的效果一直不很理想，只有少数几种药物能够产生超过15%的有效率，并且多数只是部分有效。许多研究结果显示大剂量氨甲喋呤（HDMTX）、顺铂（DDP）、阿霉素（ADM）对骨肉瘤的原发灶和转移灶均有一定疗效，并且成为组成骨肉瘤化疗方案的基本药物成分。新药的出现和临床应用对于改善骨肉瘤的化疗疗效有一定作用。大剂量异环磷酰胺（IFO）抗骨肉瘤作用的重新被认识，与发现美司那（MESNA）的尿路保护功能有关，其效果明显优于环磷酰胺（CTX），并取代后者；其对未经治疗的骨肉瘤单药有效率达31%，对已用其他药物治疗的骨肉瘤单药有效率达10%左右，目前已有多家治疗方案将其纳入，并被认为是治疗骨肉瘤最有效的药物之一。此外，已证明BCD、VP-16，卡铂、表阿霉素等，均有一定的抗骨肉瘤作用，但疗效并不十分理想，因此，目前多数学者认为HDMTX、CDP、ADM和IFO是骨肉瘤化疗中最常用的药物，而且化疗方案均以上述四种药物的不同组合而组成［3、4］。

    图1生存函数图

    目前国外骨肉瘤的新辅助化疗方案众多，但对应用不同化疗方案对骨肉瘤疗效的影响报道也不尽相同。尽管多药联合化疗的疗效被许多学者所证实，但也有相反的结果。Robert等［5］所治疗的407例骨肉瘤中391例符合研究标准，将其随机分为二组，一组为ADM和CDP化疗组（two-drug，TDG）（术前3周期，术后3周期共18周），另一组为多药化疗组（multiple drug group）（术前应用VCR，HDMTX，ADM，术后应用BCD，VCR，HDMTX，CDP共需44周）。分析发现两组病人化疗的毒副反应基本相似，TDG中的199例中188例（94%）完成了6周期的化疗，MDG中的192例中仅97例（51%）完成18周期的化疗，术后良好组织反应率（TCNR＞90%）分别为29.9%和28.7%（P＞0.05）且与预后相关，两组的3年总体生存率和5年总体生存率分别为65%和55%，因此认为ADM和CDP的化疗疗效并不比多药联合化疗疗效差。Bramwell等［6］随机研究EOI多中心179例骨肉瘤患者，37例患者术前以MTX、DDP和ADM三种药物化疗，TCNR大于90%的占22%，而以DDP和ADM两种药物化疗的29例中TCNR大于90%的占41%，经统计学分析，二者之间无显著性差异（P＞0.5）。Souhami等［7］再次对EOI的226例骨肉瘤患者进行分析，进一步证明了上述观点。Bacci等［8］对95名患者应用IOR/OS-3化疗方案，对162名患者应用IOR/OS-4化疗方案，两种化疗方案均应用HDMTX、DDP、ADM，其中OS-4方案在手术前后均应用IFO，而OS-3方案仅在术后将IFO用于肿瘤坏死率小于90%的患者。通过随访发现OS-4组的保肢率及局部复发率均明显低于OS-3组，但OS-4组7年无瘤生存率与OS-3组无明显差异（分别为54%、56%）。认为尽管化疗药物的不断加强，但不同化疗方案的无瘤生存率并没有明显差别。因此提示临床治疗时，应根据病人的情况，选择相应的药物，并非追求更多的药物联合应用，未必能提高化疗疗效。

    国内目前尚未见到有关不同化疗方案治疗骨肉瘤疗效的对比研究。在临床工作中，结合国内外的化疗方案，根据临床经验把IFO用于术前化疗，出两种化疗方案：MMIA方案和DIA方案。自1999年随机治疗40例ⅡB期骨肉瘤，对比分析不同化疗方案的临床治疗疗效以及化疗不良反应发生率等，结果发现40例患者均按计划完成化疗，不同化疗方案与化疗后肿瘤细胞坏死率、不良反应发生率无相关性；MMIA方案5年无瘤生存率为41.18%，DIA方案5年无瘤生存率为48.70%，两者间无统计学差异；应用MMIA方案17例患者中有2例局部复发（11.8%），23例应用DAI方案化疗的患者中有3例局部复发(13.1%)，两者复发率无统计学差异。两种化疗方案中IFO、ADM用药相同，差别在于一种应用HDMTX而另一种应用DDP。MTX与化疗疗效之间存在明显剂量-效应关系，小剂量MTX对骨肉瘤化疗无效，任何原因（包括病人的耐受、骨髓抑制及原因等）造成的MTX剂量减小或用药延迟都会造成化疗疗效的降低。而DDP化疗持续时间短，应用方便，病人易于接受，具有更好的治疗依从性。因此作者认为DIA化疗方案对于我国而言可以作为治疗骨肉瘤的常规的、首选化疗方案。

【文献】
  ［1］ Bacci G, Longhi A, Bertoni F, et al.Primary High-Grade Osteosarcoma Comparison Between Preadolescent and Older Patients［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2005，27:129-134.

［2］ 于秀淳，刘晓平，周银，等.MMIA术前化疗在骨肉瘤保肢术中的意义［J］.肿瘤防治研究，2003,30:217-219.

［3］ Marina NM,Poquette CA,Cain AM,et al.Comparative renal tubular toxicity of chemotherapy regimens including ifosfamide in patients with newly diagnosed sarcomas［J］. J Pediatr Hematol Oncol，2000,22:112-118.

［4］ Ferrari S,Mercuri M,Picci P,et al.Nonmetastatic osteosarcoma of the extremity:results of a neoadjuvant chemotherapy protocol (IOR/OS-3) with high-dose methotrexate,intraarterial or intravenous cisplatin,doxorubicin,and salvage chemotherapy based on histologic tumor response［J］.Tumori，1999,85:458-464.

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［6］ Bramwell VHC, Burgers M, Sneath R, et al.A comparison of two short intensive adjuvant chemotherapy regimens in operable osteosarcoma of limbs in children and young adults: The first study of the European Osteosarcoma Intergroup［J］. J Clin Oncol，1992，10:1579-1591.

［7］ Souhami RL, Craft AW, Van der Eijken JW, et al. Randomised trial of two regimens of chemotherapy operable osteosarcoma: A study of the European Osteosarcoma Intergroup［J］. Lancet ，1997，350:911-917.

［8］ Bacci G，Ferrari S，Bertoni F,et al.Histologic response of high-grade nonmetastatic osteosarcoma of the extremity to chemotherapy［J］.Clin Orthop Relat Res，2001，386：186-196.