带万古霉素的硫酸钙人工骨治疗耐药金黄色葡萄球菌感染的慢性骨髓炎
作者：王钢锐，王大林，王黎明，曾逸文，徐杰，蒋纯志，沈海琦
【摘要】 ［目的］探讨带万古霉素的硫酸钙人工骨对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的慢性骨髓炎的疗效。［方法］21例MRSA感染的慢性骨髓炎患者，病程3～12个月，平均8个月。将病灶部位彻底清创，填入带万古霉素的硫酸钙人工骨，配合全身使用抗生素。［结果］21例患者全部治愈，随访18～54个月，平均25．2个月，未见复发。［结论］带万古霉素的硫酸钙人工骨是MRSA感染的慢性骨髓炎的有效方法。
【关键词】 骨髓炎； MRSA； 人工骨
慢性骨髓炎是骨科的一种常见疾病，治疗颇为棘手。随着近年来基础建设和运输事业的，意外伤害也明显增加。因为受伤暴力较大，往往造成开放性骨折，易于感染形成骨髓炎。治疗不当，就易于迁延难愈，变成慢性骨髓炎。而感染的细菌有些是毒力较强的耐药菌，如MRSA就是其中较顽固的一种。本科近年来收治了21例MRSA导致的骨髓炎，取得了满意的疗效。
1 临床资料
1.1 一般资料
所有病例均为南京医科大学附属南京第一骨科2003年2月-2006年11月期间的住院患者。患者均有患肢局部红肿、疼痛，出现窦道，反复流脓，血沉增快，C反应蛋白升高，经X线片，可见骨膜和骨皮质增厚，骨密度增加，形成骨包壳或死骨，诊断为慢性骨髓炎。伤口分泌物的细菌培养证实为MRSA感染，药敏试验对万古霉素敏感。本组男16例，女5例，年龄29～66岁，平均39岁。病程3～12个月，平均8个月。均有创伤史，其中15例有内植物固定。发病部位：股骨8例，胫骨12例，跟骨1例。
1.2 治疗方法
手术前3 d开始使用万古霉素，每次静滴0.5 g，8 h 1次。手术时，如有内固定，先将内固定拆除，局部彻底清创，清除所有坏死失活组织，直至创面有新鲜出血，打通封闭的骨髓腔，并将感染灶附近的骨髓腔开槽引流，用碘伏、双氧水和生理盐水等反复冲洗伤口。然后，取万古霉素和硫酸钙人工骨(美国Wright公司产品，商品名Osteoset)各5～10 g(视病灶范围大小而定)，按1∶1的比例混合调匀，利用专用的模具制成颗粒状(图1～4)，填入病灶附近的骨质，不放置冲洗引流，无张力下闭合伤口。如局部软组织条件欠佳，采用转移或游离皮瓣覆盖创面。术后用外固定支架或石膏固定患肢，继续静滴万古霉素2～3周，用法同术前。同时伤口做细菌培养，每周1次，2周左右拆线。
2 结 果
本组所有病例随访18～54个月，平均25.2个月。21例患者切口均甲级愈合。原伤口无红肿、窦道和分泌物，细菌培养为阴性，随访时X线片示局部病灶消失，骨折端愈合。其中2例术后1个月左右，原伤口又出现少许分泌物，细菌培养为阴性，经局部清创换药后痊愈，随访时未见复发。典型病例(图5～7）。
3 讨 论
3.1 慢性骨髓炎治疗困难，致残率高，常与创伤有关。常见致病菌为葡萄球菌、大肠杆菌，以金黄色葡萄球菌最为多见。随着抗生素的广泛使用，耐药菌群越来越多，MRSA就是其中较有代表的一种。 MRSA是对β-内酰胺类抗生素及其他多种抗生素高度、多重耐药的金葡菌，它的体外生存能力较强，可在不锈钢器皿上存活24 h，传染性较强，易引起院内交叉感染。它还可引起心内膜炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、败血症、伤口感染、骨髓炎、肠炎等疾病。临床治疗颇为棘手，其死亡率可达50％。MRSA通过不同的机制对氨基甙类、大环内酯类、氯霉素和四环素等耐药，但是通常对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺及一些氟喹诺酮类敏感［1，2］。 万古霉素属快速杀菌剂，对MRSA具有较佳的抗菌效果，全身用药时骨组织中可以达到有效浓度。但在骨髓炎时，骨组织中的血液循环已减少，很难达到有效的治疗浓度。且此药目前价格昂贵，长时间全身用药，对肝肾功能有影响。
3.2 局部外科手术在骨髓炎的耐药菌感染处理中起很重要作用，许多骨髓炎治疗失败的主要原因是感染的坏死组织切除不够。清除无血供的坏死组织对治愈骨髓炎是有效和必要的。成功的外科治疗是既要填充因清创而留下的空隙，又要使填充物有良好的血供。使填充物有良好血供的经典方法是使用皮肤、骨或肌骨瓣移植，有血供的组织移植是防止骨髓炎复发的最好方法(这也包括带蒂的肌皮瓣或肌瓣，或游离带蒂的肌瓣等)。一次世界大战时Orr发明的手术方法仍然成功地在临床上应用。内植物表面易形成生物被膜，细菌难以清除，术中多需将内植物去除。为了保持感染的死骨切除后的稳定性和使骨缺损间隙新骨的产生，有时需要松质骨植骨，外固定支架和石膏也常常被应用，尤其是应用在需要手术切除较大感染死骨的病例。
图1 将等比例的硫酸钙和万古霉素调成糊状 图2 将糊状的人工骨装入模具中并待其干固 图3 从模具中取出干固的人工骨 图4 把做好的人工骨填入病灶部位 图5 患者，男，49岁，因车祸右小腿开放性骨折，术后感染，迁延不愈，形成慢性骨髓炎，细菌培养为MRSA感染 图6 予以局部病灶清除后，填入带万古霉素的硫酸钙人工骨伤口Ⅰ期愈合 图7 1年后随访时，局部病灶未复发，骨折端基本愈合
3.3 局部闭合灌注引流在上世纪60年代较为流行。这种方法可以在局部使用高浓度的抗菌药物，可以高流速的液体冲走血凝块，使白细胞和组织液进来。但是，越来越多的证据表明，局部灌注引流容易产生院内感染，而且效果不可靠，故应用灌注引流来治疗慢性骨髓炎越来越少。
3.4 采用有效载体局部应用抗生素是目前最受关注的治疗方法。通过合适的载体将抗生素释入局部，不但可大大增加感染区抗生素浓度，还可避免全身用药带来的不良反应。载体材料需具有良好的生物相容性、不干扰骨再生、无毒性及抗生素可持续释放等优点，一般要求载体为多孔结构以便为成骨细胞的长入提供支架，同时需有可塑性以适合不同形状的骨缺损。目前载药材料以不可生物降解材料PMMA较为常用，并已经作为万古霉素、β-内酰胺类、克林霉素、庆大霉素、妥布霉素等多种药物的载体，显示了治疗骨髓炎的有效性［3］。然而PMMA具有药珠释放有效药物浓度时间短、生物相容性差、需要再次手术取出等缺点。羟基磷灰石、自固化磷酸钙骨水泥等可以作为任何药物的载体，不需再次手术取出，但载药少，为爆发式释放、释放时间过短，体内降解不理想［3～6］。
3.5 美国Wright公司生产的硫酸钙人工骨OsteoSet，内含高级手术级硫酸钙，具有高纯度α晶体结构，并含有微量元素，植入体内吸收速率稳定，和新骨替代相适应，具有骨诱导作用强，吸收完全的优点，是一种理想的药物载体。万古霉素在Osteoset中可发挥其73％以上的活性［7］。将携带万古霉素的Osteoset植入体内后，第1 d就可出现高水平的释放反应，以后逐渐减少，药物释放可维持1～2个月，能在病灶局部保持有效的杀菌浓度，使清创后残留的细菌被杀灭。作者通过使用这种方法，取得了满意的疗效。值得推荐。
3.6 本组病例均为MRSA感染，药敏试验均对万古霉素敏感。少数病例存在混合感染，全身用药时，根据药敏试验给予了兼顾。需要指出的是，现已发现了万古霉素耐药的MRSA感染，治疗非常棘手，值得进一步研究［1］。
【】
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