拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎42例临床分析

【摘要】  目的： 评价拉米夫定(LMV)长期慢性乙型肝炎（慢乙肝）的临床疗效。 方法： 141例慢乙肝患者HBsAg(+)、 HBeAg(+)、 HBV?DNA≥1×105 copies 、ALT≥80 IU，并除外甲丙丁戊肝炎、自身免疫肝炎、各种肝硬化及各种脂肪肝。均服用LMV 100 mg/d,口服，持续5～7年。11例服用LMV 6个月后加用α干扰素600万U,隔日1次肌注，持续1年。发生YMDD变异后，加复阿德福韦酯(ADV)10 mg/d,口服。上述指标每3个月检查1次。结果: 42例HBeAg转换为抗HBe,HBV?DNA转阴,ＡＬＴ复常，获完全并持续应答（29.8%），4例叠加α干扰素治疗后HBsAg消失,抗HBs转阳，获临床治愈（36.4%）。6例发生YMDD变异而反跳者经过加服ADV再次获得完全应答。结论: LMV价格合理,安全性好,口服方便，是治疗慢乙肝有效的抗病毒药物之一。 
【关键词】  慢乙肝； 拉米夫定； α干扰素； 阿德福韦酯
　　近10多年来,关于慢性乙型病毒性肝炎治疗的研究进展迅速。1998年以来世界各地相继批准上市的抗病毒药已有多种，如拉米夫定(LMV)、阿得福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、干扰素、聚乙二醇干扰素等。LMV作为第一代核苷类似物相继在美国和批准上市以来，使广大乙肝患者受益。LMV有强大的抑制乙型肝炎病毒复制的能力,长期服用还具有改善肝组织学病变及阻断病情进展的作用〔1,2〕。但是在多年应用过程中发现，部分患者出现耐药现象，尤其是不规范用药者或停药过早者数月后出现复发，更甚者发生肝衰竭。为进一步评价拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎(慢乙肝)的临床疗效，本研究对规范治疗5年以上的慢性乙肝141例患者的临床资料进行回顾性分析，现报道如下。
　　1资料与方法
　　1.1一般资料141例均为门诊长期随访患者，选择其中４２例获得完全应答并持续应答者为研究对象。男性28例，女性14例，年龄18～55岁，均为汉族。均符合诊断标准：（１）均具HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV?DNA≥1.0×105 copies 、ALT≥80 IU；(2)病程半年以上；(3)临床上没有明显肝硬化表现。排除标准：自身免疫性肝炎、重叠甲丙丁戊肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、代谢性肝病等。 
　　1.2药物剂量与用法(1) LMV 100 mg/d,口服，持续5年以上；(2)16例在ALT异常期间同时服用复方甘草甜素、复方维生素B、维生素C；(3)11例在LMV治疗后3～6个月，叠加α干扰素600万单位，隔日1次肌肉注射，持续1年；(4) 6例YMDD（酪氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸）变异者，改用阿德福韦酯（ADV），10 mg/d，疗程至少1年。
　　1.3观察项目及检测方法采用酶联免疫法测定HBsAg、HBeAg，每3个月检查1次；采用5700型荧光定量PCR仪（中山医科大学达安基因诊断中心供试剂）检测HBV?DNA;YMDD变异（PCR+杂交，上海浩源生物科技有限公司供试剂），每3个月检查1次；采用自动生化分析仪检测ＡＬＴ，每个月检查直至恢复正常后每3个月检查1次。
　　1.4疗效评价标准(1)部分应答：HBsAg、HBeAg、HBV?DNA、ALT ４项指标中仅1项好转（不属本组分析对象）；(2)完全应答：ALT恢复正常，HBeAg转换为抗HBe, HBV?DNA转阴;(3)持续应答：获完全应答后持续6个月以上或5年停药后6个月仍保持完全应答;(4)持续应答伴HBsAg消失或抗HBs转阳判为临床治愈。
　　2结果
　　2.1服用LMV 5年以上的141例中获完全应答并持续应答42例，占29.8%。42例中1.5年、2.5年、3.5年、4.5年获得完全应答的分别是15例（35.7%）、13例（31.0%）、8例（19.0%）、6例（14.3%）。30例持续服用LMV ５年，停药后未见复发，4例HBsAg消失者中2例抗HBs转阳（该4例均出现在叠加α干扰素治疗的11例患者中）。4.5年获得完全应答者的６例HBV?DNA曾再度转阳（≥１×１０5 copies）,出现耐药反跳，检出YMDD变异后加服ADV １０ mg/d,口服，3个月后单用ADV，６个月后HBV?DNA又复转阴，继续服ADV；8例持续服LMV ６年以上，停药后１年来未见复发；4例持续服LMV ７年未发生反跳。持续服LMV ６年以上的１２例患者的ALT基线水平均为200～400 IU。 　　2.242例中38例停药后1～2年均未发生肝衰竭。不论单用LMV还是后来加用α干扰素，均未发生严重不良事件。
　　3讨论
　　目前认为慢乙肝患者进行抗病毒是主导性措施，正确使用某种抗病毒药是疗效成败的关键。通常认为经抗病毒治疗后，如患者血清中病毒学指标、免疫学指标、生化指标均能获得良好应答（即完全应答并持续应答），则认为疾病得到缓解，病情稳定；若出现HBsAg消失、抗HBs转阳，则认为临床治愈。LMV抑制乙型肝炎病毒复制的能力已被肯定，整体疗效可能与疗程、用药合理性、停药时间等因素相关。本组141例经LMV 5年和５年以上的长期治疗，有29.8%的患者达到完全应答并持续应答，与姚光弼〔3〕报道的30%～40%接近。本研究结果表明，发生HBsAg消失、抗HBs转阳达到临床治愈的4 例均出现在LMV叠加α干扰素治疗的11例患者中,与〔4〕报道联合治疗可提高疗效的观点相似。LMV抗病毒的机制是通过对逆转录酶的抑制，致使HBV的复制受到抑制，而α干扰素则主要是通过产生抗病毒蛋白对抗病毒，或者说通过刺激宿主细胞产生某些非特异性蛋白质，使宿主细胞建立所谓抗病毒状态，清除病毒并保护细胞免受病毒的进一步攻击〔5~7〕。这是两者联合或叠加治疗的依据，并说明联合或叠加治疗能得到更好的疗效。本组4/11例获得临床治愈，临床效果明显。有关研究报道LMV的疗效与患者初始治疗的ALT基线水平相关联，ALT基线水平均在正常水平上限的5倍以上〔8〕。本组持续6年及以上LMV治疗的12例，无一例复发或反跳，支持以上观点。LMV治疗期间的耐药反跳多因YMDD变异，本组发生率为20%,明显低于文献〔9,10〕 报道的70%，而且加服ADV及时控制了病情。本组病例持续5年以上服用LMV或加用干扰素、改用ADV期间均未发生任何不良事件，说明ＬＭＶ安全性好。总之，LMV价格多可被患者接受，口服方便，安全性好。因此，目前仍应将LMV作为有效治疗慢性乙肝的抗病毒药物之一。
【文献】
  　　〔1〕Yang HI, Lu SN, Liaw YF， et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellula carcinoma〔J〕. N Engl J Med,2002, 347:168?174.

　　〔2〕Liaw YF, Leung NW, Guan R, et al. Asian?Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B〔J〕. Liver Int,2005, 25:472?489.

　　〔3〕姚光弼.慢性乙型肝炎治疗的新突破〔J〕.肝脏,1999,4(4):193.

　　〔4〕翟晓勇,孙惠敏. 拉米夫定联合干扰素α?2b治疗慢性乙型肝炎疗效观察〔J〕. 实用肝脏病杂志，2007，10（1）：30?32.

　　〔5〕Gutterman JU. Cytokine therapeutics lessons from interferon〔J〕. Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:1198?1205. 

　　〔6〕曾争,斯崇文,刘芳华,等. 人干扰素α基因转移、表达及其抗乙型肝炎病毒的实验研究〔J〕. 中华传染病杂志, 2000,18（4）：221?224. 

　　〔7〕缪晓辉.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面值得探讨的一些问题〔J〕.肝脏，2006，11（4）：230?251.

　　〔8〕中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南〔J〕. 肝脏,2005，10：348?357.

　　〔9〕于乐成，侯金林. 关于慢性感染抗病毒治疗若干热点问题的讨论〔J〕. 肝脏, 2006，11（4）：227?229.

　　〔10〕Xiang S. 乙型肝炎病毒耐药性研究进展〔J〕. 肝脏, 2006，11（4）：273?275.