药物性肝病62例病因及临床分析
作者：陈应强 刘黎 穆茂 吴亚云 程明亮
【关键词】 肝炎 慢性 药物性 药物毒性 因素分析，统计学
药物性肝病(drug?induced liver disease, DILD)是指药物或其代谢产物引起的肝脏损害，已报道的诱发药物达600～1000种,其中包括中草药。随着社会进步和科技的，越来越多的新药问世，DILD的发生率也不断增高[1]。对2004年1月～2007年12月年本院收治的62例DILD患者进行回顾性分析,探讨DILD常见的诱发药物、临床表现、分型及预后，以提高临床医生对该病的认识,使该病能得到早期诊断和及时。
1 对象和方法
1.1 对象
住院的DILD病人62例，其中男性37例，女性25例，年龄15～78 岁。
1.2 诊断标准、临床分型及疗效评定
1.2.1 DILD的诊断标准[2] （1）用药后1～4周内出现肝损害表现(睾酮类、糖皮质激素等除外)，少数患者潜伏期可更长；（2）初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏征象；（3）具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理改变和临床表现；（4）末梢血白细胞分类嗜酸性粒细胞超过0.06；（5）巨噬细胞移动抑制试验或淋巴细胞转化试验阳性；（6）各种病毒性肝炎的血清学标志物均阴性；（7）有药物性肝损害史，再次给予相同药物后可诱发。具有上述标准（1），再加上（2）～（7）中的任何2条，即可诊断DILD。此外，要除外自身免疫性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、Wilson病、原发性肝癌、急性胆道感染[3]。采用回顾性调查的方法，检索2004年1月～2007年12月住院病历首页含有“药物性肝病” 诊断的128份病历，然后按照以上的诊断标准及排除标准筛查，共得到可研究的病历62份。
1.2.2 DILD的临床分型 根据国际共识会议(ICM)意见的分类标准[4]将药物性肝损害分为3型。（1）肝细胞损害型：丙氨酸转氨酶(ALT)> 2倍正常值上限，或ALT/碱性磷酸酶(ALP)≥5；（2）胆汁淤积型：ALP>2倍正常值上限，或ALT/ALP≤2；（3）混合型：ALT和ALP均>2倍正常值上限，且ALT/ALP介于2～5之间。
1.2.3 DILD的疗效判断标准 （1）治愈：ALT、AST、总胆红素恢复至正常上限的2倍以内；（2）好转：上述指标有所恢复，但仍超过正常上限的2倍；（3）无变化：上述指标无改善或恶化，无新的并发症出现；（4）恶化：上述指标恶化，临床表现加重或出现新的并发症；（5）死亡：在住院期间死亡。
2 结果
2.1 诱发DILD的药物
诱发DILD的药物几乎见于临床所用的各类药物,统计结果见表1。表1 引起药物性肝炎的药物
2.2 DILD的临床表现
DILD的临床表现差异较大，常与药物的种类和引起DILD的机制有关。消化道症状(乏力、纳差、腹胀等)的病人50例(80.65%)，巩膜黄染、尿黄47例(75.81%)，发热5例(8.06%)，皮疹3例(4.84%)，无明显症状、肝功能异常者6例(9.68%)。
2.3 临床分型
肝细胞损害型最多,占56.45%(35/62),主要由抗结核药和抗生素引起；其次是胆汁淤积型，占25.81%(16/62)，多见于抗肿瘤药、中草药；混合型最少，占17.74%(11/62)。
2.4 结果
治愈45例(72.58％)，好转13例(20.97％)，无变化2例(3.23％)，恶化1例(1.61％)，死亡1例(1.61％)。一般情况下，患者病情恢复较快，平均35 d左右肝功能可恢复正常。胆汁淤积型患者黄疸消退较慢，最长者97 d后黄疸才恢复正常。
3 讨论
药物性肝病分为直接肝损害和特异性肝损害。直接肝损害与用药剂量呈正相关，潜伏期短，可以复制出动物模型，病理特点为肝小叶特定部位的肝细胞坏死。特异性肝损害与用药剂量无关，潜伏期长，通常是不能预测的,不能复制出动物模型，病理表现为弥漫性的肝损害，包括肝细胞坏死或(和)胆汁淤积。本研究中导致肝损害药物涉及11类、50多种药物，几乎包括临床各科所用药物，其中抗结核药、中药和抗生素排前三位。
抗结核药物引发的肝损害占27.42%，居首位，应引起临床医师注意。在抗结核治疗前必须先检查肝功能和肝炎病毒学指标，必要时进行肝胆B超检查，慎重选择合适的化疗方案、化疗药物及剂量，严格掌握此类药物的适应证和疗程[5]。本组肝损害大多发生在抗结核治疗开始后1～6周，其中40%发生在3～4周，28%发生在1 ～2周，13%发生在5～6 周，因此，在抗结核治疗开始后应注意监测临床症状和肝功能，尤其在3～4周，及早发现肝损害，及早治疗，防止恶化。如果出现肝损害，应及时采取相应治疗措施，必要时予以停药，尽量降低肝损害的发生率和病死率，保证患者能够顺利完成化疗疗程。
既往认为，中草药不良反应少，而忽视了其潜在的危害性。近年来有关中草药肝毒性的报道日益增多。综合报道，黄药子、雷公藤、千里光、苍耳子、川株子，贯众、一叶秋碱等均可引起肝损伤甚至导致患者死亡[6]。本研究中，有24.19%的肝损害由中草药引起，占有相当大的比例，其主要原因可能与病人及医生的某些错误观念有关。认为中草药来源于，相对安全、，片面地夸大了中草药的有效性和安全性，对其相关的肝毒性的认识却不足。此外，由于许多患者服用的是中药汤剂，其具体成分无法确定。以上的这些原因导致了由中草药引起的药物性肝病的发病率逐渐升高。因此，临床应用中药时，应请具有丰富临床经验的中医师辨证施治、开具处方，并在用药过程中提高警惕，密切监测肝功能指标的变化，以便及时发现中草药造成的药物性肝病。
62例中有7例抗菌药所致的药物性肝病，除2例外，其余均有药物过敏的临床表现，如发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增高等。除1例因肝损害十分严重而死亡外，其余病人均在20 d内恢复正常。因此，临床上如病人出现对某种抗生素的过敏反应，则至少在4周内需要监测肝功能，警惕药物性肝病的发生。
贵阳医学院学报 34卷 2期陈应强等 药物性肝病62例病因及临床分析 DILD作为一种医源性疾病，医务工作者应予给高度重视，在用药期间要注意监测各种毒性反应，对过敏体质患者用药要特别注意，对肝、肾病患者及老年患者选药和剂量应特别慎重。临床一旦确诊DILD, 应立即停用有关药物或可疑药物，卧床休息，给予高蛋白、高热量饮食。静脉给予甘草酸二铵(甘利欣)、维生素C、还原性谷胱甘肽、促肝细胞生长素，退黄药物可用舒肝宁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等。本组有明显黄疸的47例患者，给予糖皮质激素治疗，对黄疸消退有肯定的作用，个别重型者予人工肝支持治疗。
【文献】
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