7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯的合成及结构鉴定

                        作者：谢珺 王建塔 王颖 汤磊

【关键词】  苯二芘 糖尿病 增敏药 分子结构

全球糖尿病及其并发症患病率迅速增长，糖尿病患者中2型糖尿病约占90%以上，目前普遍认为胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的主要原因之一[1]。胰岛素增敏剂可以增加胰岛素对血糖调节作用的敏感性，降低血糖，抑制或延缓糖尿病并发症的产生。曲格列酮（troglitazone）是第一个临床用于2型糖尿病的噻唑烷二酮类药物，通过增加胰岛素的敏感性而起到降低血糖的作用，但因其严重肝脏损害而撤出市场[2]，吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)在应用中也需要定期检查肝功能，由于该类化合物的毒性被认为与噻唑烷二酮有关[3]，近年来的研究重点是非噻唑烷二酮类化合物，苯并吡喃就属于具有胰岛素增敏活性的非噻唑烷二酮类化合物[4]。在这类化合物的合成中，7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯是一个关键中间体，本实验对这一关键中间体的合成及结构鉴定进行了研究。

    1  材料和方法

    1.1  试剂和仪器

    二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈、三氯氧磷、间苯二酚、丙二酸二甲酯、哌啶及冰醋酸，所用试剂均为分析纯。81-2型恒温磁力搅拌器，Y-2O多功能紫外分析仪，Buchi旋转蒸发仪，SHZ-D循环水真空泵，VarianMercury-400核磁共振仪，红外光谱仪(上海分析仪器厂)及PE2400-Ⅱ元素分析仪(美国PE公司)。

    1.2  方法

    1.2.1  合成路线  见图1。图1  目标化合物的合成路线

    Fig.1  The synthetic rout of target compound1.2.2  合成方法

    1.2.2.1  制备2，4-二羟基苯甲醛  DMF 42.4 ml（548 mmol/L）和乙腈120 ml于1 000 ml三颈瓶中，水浴下滴入三氯氧磷42.4 ml（460 mmol/L）于乙腈80 ml中的混合溶液，控制滴速使内温不超过30 ℃，滴完后继续搅拌1 h使中间体生成完全，溶液由无色变成深黄色，但溶液澄清。冰盐浴中将反应液冷至-7 ℃，缓慢滴加间苯二酚44 g（400 mmol/L）于乙腈120 ml中的溶液，使内温不超过-3 ℃，在滴加过程中即产生淡黄色沉淀。在此温度下继续搅拌2 h，有大量淡黄色沉淀生成，在室温搅拌1 h，再冷至0 ℃搅拌1 h，抽滤得淡粉红色固体。以冰乙腈洗涤得乳黄色固体，33 ℃减压干燥0.5 h后称重94.29 g。将该固体在40 ℃分3次（间隔10 min）加入水544 ml，升温至52 ℃，固体渐溶呈粉红色液体，溶解后数分钟即有固体析出，此温度继续搅拌30 min后降温，至35 ℃时，加入硫代硫酸钠68 mg粉红色消失，降温至0 ℃搅拌2 h，抽滤得白色固体50 g。收率90.5％。

    1.2.2.2  7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯的制备  2，4-二羟基苯甲醛13.9 g（0.1 mol/L）及丙二酸二甲酯12 ml（0.1 mol/L）于100 ml/L哌啶及4滴冰醋酸，回流反应12 h，得黄色悬浮液。0 ℃放置过夜，抽滤，干燥。

    2  结果

    7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯黄色固体粉末15.3 g，收率63％，溶点269～270 ℃。1H NMR(DMCO?d6, 400 MHz), δ: 3.85(s, 3H, CH3), 6.79(d, J = 2.1Hz, 1H, 8?H), 6.92(dd, J = 8.6Hz, 2.2Hz, 1H, 6?H), 7.73(d, J = 8.6Hz, 1H, 5?H), 8.63(s, 1H, 4?H)。IR ( KBr),cm-1: 3 396（-OH）, 1 720（νC=O）, 1 697（νC=O）, 1 591（Ar-H）, 1 566（Ar?H）,1 454,1379（νC?O?C）, 1 221（νC?O?C）, 1 117, 1026（νC?O?C）, 866, 793, 638, 517。元素分析, C11H8O5 , 实测值(值)%: C, 60.02(60.00)；H, 3.59(3.64) 。

　　3  讨论

    　2，4-二羟基苯甲醛的制备是采用Vilsmeier?Haack反应，该反应是在Lewis酸、三氯氧磷或亚硫酰氯的存在下，二甲基甲酰胺(DMF)芳香化合物甲酰化的反应，该反应广泛用于碳环芳醛及杂环醛的合成，分子中有-OH、-OR、-N(CH3)2,-CH(OR)2基团存在均无影响。若反应物为非均相时，可用二氯甲烷或邻二氯苯作溶剂。反应的温度可从45 ℃～85 ℃，依具体的反应而定[5]。有报道，DMF既做反应物又做溶剂，DMF用量偏大[6]，本方法使用乙腈做溶剂能减少DMF用量，收率为90.5％，合成路线简单，操作简便。

【文献】
  [1]万棋，段秀梅，龙凌云等.2型糖尿病新靶标及新先导化合物的研究进展[J].新药杂志，2007（6）：423-430.

[2]蔡小华，李晓阳，刘志华.胰岛素增敏剂类糖尿病药物研究进展.怀化医专学报,2002(2):77-80.

[3]汤磊，杨玉社，嵇汝运.一类丙二酸衍生物的设计、合成及胰岛素增敏活性研究[J].中国药学杂志，2007（11）：886-873.

[4]汤磊，杨玉社，嵇汝运.苯并吡喃类化合物的合成及生物活性研究[J].药学学报，2008（2）：162-168.

[5]黄宪，陈振初等.有机合成化学[M].北京:化学出版社，1983:354.

[6]王守凯，赵德丰.6-甲基-2，3，4-三甲氧基苯甲醛的制备[J].染料与染色，2003（3）：163-164.