连续性血液净化在治疗重症急性胰腺炎中的应用

【摘要】  　　本文对重症急性胰腺炎的发病机制以及连续性血液净化在该病中的作用进行综述。连续性血液净化治疗可以清除细胞因子和炎症介质,恢复免疫调节功能，改善心、肺、肾、肝脏等系统的功能。连续性血液净化排出体内过多的水分,减轻组织间质水肿,改善组织的氧利用，清除代谢产物，维持内环境稳定，为营养和代谢支持创造条件。因此连续性血液净化可以阻止重症急性胰腺炎患者病情由全身炎症反应综合征向多器官功能障碍综合征和MOF方向；同时连续性血液净化对多器官功能障碍综合征疗效确切,尤其对出现急性肾功能不全的患者疗效尤为显著,因此可最终改善重症急性胰腺炎患者预后，成为目前治疗重症急性胰腺炎的重要手段。连续性血液净化治疗重症急性胰腺炎已经受到普遍关注,其连续性血液净化治疗的时机，超滤流量和机制等问题还有待进一步研究。

【关键词】  急性重症胰腺炎 连续性血液净化 多器官功能障碍综合征

　　重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP)是一种常见的急腹症，病因复杂、病情凶险、病情演变急骤，早期就可迅速发展为休克和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS），病死率高达20%～30%[1]。近年来, 随着人们对SAP本质认识的加深, 连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）治疗重症急性胰腺炎已取得很大进展，能有效改善患者的预后,降低病死率[2]。

　　1   重症急性胰腺炎的发病机制

　　早在20世纪医学界就对SAP的发病机制进行了研究，提出“自身消化学说”。目前比较公认的4大机制是“胰腺胰酶自身消化”,“胰腺血循环障碍”、“白细胞过度激活”和“肠道细菌移居胰腺组织”学说。其中“白细胞过度激活”被认为是引起胰腺病情加重、多器官功能衰竭以致死亡的重要原因[3]。从1988年Rinderknecht提出的“白细胞过度激活”学说到最近阐述的“第二次打击理论”即炎性因子的产生及其级联“瀑布效应”(cascade reaction)，使得胰腺局限性炎症反应发展为威胁生命的SAP[4]，受到更多关注。SAP可使体内单核巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等炎性细胞激活，产生和释放TNF-α、IL-6等多种细胞因子,刺激肝脏合成CRP等急性相蛋白,在合并严重细菌感染、内毒素血症加剧时,已处于激发状态的免疫内皮细胞系统会发生更加剧烈的反应,超量释放上述细胞因子,引起瀑布样效应导致炎症失控，从而出现全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），并最终导致MODS。约90%SAP患者血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 和IL-10等水平明显升高，与SAP的严重程度和SIRS的临床表现成正相关[5]。近年来发现核因子κB也参与致炎作用,它既调控免疫细胞的激活,还广泛参与机体的应激反应[6]。Gukovsky等[7]研究发现, 胰腺炎动物模型建立后30 min,NF-κB即有强烈表达。Ethridge等[8]研究发现,急性胰腺炎3～6 h NF-κB表达出现第2个高峰,指出NF-κB的早期高表达在诱发急性胰腺炎的炎性反应中至关重要。在急性胰腺炎时,NF-κB可受胰弹力酶、脂多糖、TNF-α、IL-1、活性氧等激活,而NF-κB又引起TNF-α、IL-1转录增多,通过TNF-α、IL-1的正反馈作用，NF-κB的激活进一步增加[9]，就形成了级联反应，使各种细胞因子的分泌大量增加, 它使胰腺炎易于从局部病变发展成为SIRS、成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome, ARDS）和MODS。目前认为在一些失控性的炎症中NF-κB的激活起着关键作用，已证明NF-κB有持久放大炎症作用。这就为我们治疗炎症提供了新的思路，采用间接或直接清除NF-κB等炎症因子的措施能抑制巨噬细胞、中性粒细胞产生致炎因子，减轻炎症反应。

　　2   连续性血液净化在重症急性胰腺炎中的应用

　　CBP是近年来重症医学的重要进展之一，采用CBP预防和治疗SAP的研究取得了很大进步,CBP通过清除或下调循环血中炎症介质并吸附内毒素、重新调节机体免疫系统、维持内环境稳定等机制,在SAP治疗中越来越受到重视。

　　2.1   清除炎症细胞因子   基础研究或临床研究皆已证实,SAP大都死于SAP所并发的MODS。机体的炎症细胞过度激活后,产生大量初始炎症因子如TNF-α和IL-1等(过度炎症反应) ,继之产生IL-6、IL-8等,同时伴随产生IL-10、TNF-α等抗炎因子。随着抗炎因子的增多而出现免疫抑制反应,更多的是由于“过度抑制”的参与,还可能有免疫系统严重受损以及不能清除病原体。因此及时清除炎症介质,阻断炎症介质的瀑布式反应,有利于阻断SAP患者的全身炎性反应综合征,从而阻断SAP由SIRS到MODS的病程发展。CBP可以通过合成膜纤维的吸附、对流、渗透或诱导介质低标准产生的调节来减少炎症介质浓度,从而达到清除主要的炎性细胞因子(TNF,IL-1,IL-6,sIL-2R,IL-8,IL-2和IL-10等),改善SAP患者SIRS反应过程及预后的作用[10]。此外，CBP还能下调组织NF-κB的表达,使TNF-α表达下降既能在翻译后水平清除过度释放的细胞因子,又能在转录水平或翻译水平调控细胞因子释放[11]。对免疫过度激活伴血浆细胞因子明显升高者,CBP显示了良好的治疗效果。而对病程晚期免疫细胞呈低反应状态者也能使其免疫功能得到相应恢复,重建免疫内稳状态[12]。SAP早期释放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CINC/GROα、PAF、IL-10、C5a、ICAM-1和P物质等致MODS的炎症介质。在症状发生和出现远处器官功能损害之间有一个治疗时间窗,此时清除炎症介质对SAP治疗更有效[13]，一般认为是发病后72小时内，无手术指征的患者[14]。

　　2.2   调节机体免疫系统   近年来大量研究证明,在发生SIRS/sepsis时，机体免疫系统的反应不仅仅是一个过度活化状态,它经历了免疫激活、免疫抑制和免疫类型转化等多个环节，更多的是由于“过度抑制”参与其中。Yekebas 等[15]的研究还发现,CVVH能削弱初始的TNF-α高峰,预防SAP脓毒血症相关的免疫麻痹状态，改善单核细胞MHCⅡ和CD14表达被抑制的现象；同时多形核白细胞的呼吸爆发和吞噬能力也明显改善，由此显著降低胰腺炎时的细菌移位和内毒素血症发生率。余晨[16]等研究表明CBP能明显改善单核细胞的分泌功能，调节其过度活跃或过度抑制状态，尤其是对于免疫活跃的SIRS组,其效果更佳，住院天数缩短，预后好。

　　2.3   维持内环境稳定   CBP在维持SAP患者内环境稳定方面起着十分重要作用。(1)液体平衡：CBP连续、缓慢、等渗的清除体内过多的液体，促进组织水肿消退，维持细胞内外渗透压稳定；治疗中很好的控制体温，使血流动力学稳定；(2)电解质、酸碱平衡: SAP患者常常存在低钙血症，CBP可以及时补充患者所缺少的钙离子，维持血钙浓度在正常范围；使用碳酸氢根置换液调节患者酸碱平衡优于乳酸置换液；(3)营养支持治疗：CBP可以排出因胃肠外营养而输入体内过多的水分，保证营养支持得以顺利进行;在患者出现高血糖时，可以在置换液内加用胰岛素,维持血糖在满意水平；(4)控制高分解代谢:CBP可以通过清除炎症介质、降低患者体温,为肠外营养的实施提供患者所需的营养物质，使患者的高分解代谢得以控制；(5)清除代谢产物：因为CBP治疗时间较间歇性血液透析长，在清除血液中的代谢产物时，组织细胞内的代谢产物不断从组织细胞内进入血液中，再从血液中清除，因此，清除代谢产物更彻底。

　　2.4   保护重要脏器功能，防治多器官功能障碍综合征   CBP防治SAP引起的MODS主要有以下作用: （1）有效清除循环中炎症介质； （2）通过清除第三间隙过多液体，减轻器官损害，改善微循环和实质细胞摄氧能力，从而改善组织的氧利用；通过清除肺间质水肿和低温降低ARDS患者的氧耗，改善SAP的预后；（3）调整水、电解质和酸碱平衡,清除代谢产物，维持内环境稳定；（4）通过CBP和内毒素吸附柱直接血液灌流,清除内毒素，改善脓毒症相关的免疫麻痹作用；（5）能清除心肌抑制因子，改善心脏功能。可能与有效清除循环血中MDF,使Staling曲线恢复正常以及清除毒素、炎症因子、乳酸等纠正酸碱平衡[17]，改善血管对血管活性药物的反应性有关；（6）清除血小板活化因子和细胞因子,纠正凝血系统功能紊乱；（7）清除血液中激活/损伤内皮细胞的成分,改善患者内皮功能,下调循环中E选择素和血栓调节素水平, 减小患者血清对内皮细胞通透性和游离Ca2+浓度影响；（8）为营养和代谢支持创造条件。有研究表明MODS患者预后与超滤剂量有关,超滤率越高,预后越好。

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