围绝经期功能失调性子宫出血的药物治疗进展
【摘要】 围绝经期功能失调性子宫出血可以引起患者严重贫血、继发感染、精神负担加重甚至需切除子宫。目前方法分为药物治疗和手术治疗，本文对围绝经期功能失调性子宫出血的药物治疗现状包括全身用药：一般用药；单一激素用药；联合激素用药；米非司酮的作用机制及用药方法。局部用药：左炔诺孕酮宫内缓释系统等进行了介绍。
【关键词】 子宫出血；围绝经期；功能失调性；药物治疗；进展
围绝经期功能失调性子宫出血（以下简称为围绝经期功血）是指绝经过渡期妇女下丘脑-垂体-卵巢轴系统的神经内分泌调节机制失常所致的异常子宫出血，而无全身及内外生殖器官引起子宫出血的器质性病变存在，多为无排卵型功血。子宫内膜因受雌激素刺激但无孕激素对抗，易发生突破出血；也可以由于其体内仅有单一雌激素作用，子宫内膜持续增生，雌激素水平下降后可引起撤退出血。主要表现为月经过多，子宫不规则过多出血，子宫不规则出血[1]。
围绝经期功血可以引起患者严重贫血、继发感染、精神负担加重甚至需切除子宫[2]。目前治疗方法分为药物治疗和手术治疗。刮宫是临床上经常采取的止血措施，徐苓认为患者既往病史、妇科检查及盆腔超声结果没有提供任何器质性疾病的证据或疑问，大可不必首选刮宫止血，先用内分泌药物止血,正确的内分泌药物方法不能完全止血时再考虑诊断性刮宫[3]。可见药物治疗显得尤为重要，它是最初的选择，也是保留生殖功能的最佳选择。其治疗原则为止血、调整周期、减少经量，防止子宫内膜病变。现就围绝经期功血的药物治疗现状综述如下。
1 全身用药
1.1 一般药物 常用药物有：（1）酚磺乙胺：能增强血小板功能及毛细血管抗力，0.25～0.5 g/次肌注，1～2次/d，或静滴5～10 g/d。（2）氨甲苯酸或氨甲环酸：300 mg/次静滴，2～3次/d。（3）维生素C：3 g/d 静滴。（4）卡巴克洛：2.5～5 mg/次口服，3次/d；或10～20 mg/次肌注，2～3次/d；（5）巴曲酶：1次/d，每次1～2 μ，可肌注或静脉注射。
1.2 性激素药物治疗
1.2.1 单一激素用药 单一用药包括孕激素内膜脱落法和雌激素内膜生长法。后者的原理是用雌激素使子宫内膜增长，修复创面从而能较迅速止血，一般不用于围绝经期功血。
无排卵性功血的病理基础是缺乏孕激素，大量孕激素可以使在单一雌激素作用下持续增生的子宫内膜转化为分泌期，达到止血效果，停药后内膜脱落较为完全，起到药物性刮宫作用。
目前应用较多的是高效合成孕激素炔诺酮（妇康片），它使处于增殖期或生长过长的子宫内膜转为蜕膜样，继而萎缩，停药后内膜脱落，出现撤药性出血；撤药流血时组织脱落较为完全，出血具有自限性，出血量与药物撤退时内膜厚度有关。孕激素还能稳定溶酶体酶， 制止组织崩解出血。服用方法目前也较为统一[3]：为首剂量5 mg，每8 h 1次，2～3 d 止血后，每隔3 d 递减1/3量，直至维持量2.5～5.0 mg，持续用至止血后21 d 停药，连用3个疗程。这种周期性孕激素撤退能帮助患者建立正常的月经周期。
但是运用单一性激素治疗，疗效欠满意，常出现病情不稳定及复发的情况，加上患者反复无序的诊疗，更增加了病情的治疗难度，且长期应用孕激素的效果还不能肯定。
1.2.2 联合激素用药 雌、孕激素制剂通过抑制垂体分泌促性腺激素进而抑制卵巢分泌雌激素，内源雌激素的降低使子宫内膜萎缩达到出血迅速减少或停止。任何口服避孕药均可。
目前研究较多的是妈富隆。妈富隆为第三代高效复合型口服避孕药，1盒含21片，每片含炔雌醇30μg，去氧孕烯150 μg。去氧孕烯是第三代炔诺酮类孕激素，是一种高选择性的孕激素，具有很强的孕激素受体亲和力[4]，有使子宫内膜由增殖期转变为分泌期的作用。因此，用高效孕激素对抗体内过量雌激素，使过度增殖的子宫内膜变薄且转化为分泌期，同时使月经周期，经量正常，还可以预防子宫内膜癌的发生； 炔雌醇起到修复不完全脱落的子宫内膜的作用，同时改善更年期症状。低剂量雌激素与选择性孕激素组合，使得妈富隆几乎没有服用雌激素引起的诸如恶心，呕吐等副作用， 也没有痤疮， 体重增加等雄激素的副作用，止血效果强大而稳定[5]。
临床医生常用妈富隆治疗围绝经期功能失调性子宫出血，但目前用药尚无统一规范的方法，有学者[6～7]采用：大出血患者每12 h 2片口服，4片/d，出血停止后每2 d 减量1次，每次减1/3，维持量为1片/d，服至21 d 停药，撤退性出血第5天再继续用药，1片/d，服21 d 停药；出血少者，2片/d，单次口服至出血停止减量，维持量为1片/d，服21 d 停药，撤退性出血第5天再继续用药，每天1片，服21 d 停药。患者一般用药3个月经周期，随访3个月经周期。也有资料[8]采用每8 h 1片，持续3 d 为起始量观察，出血未止则加量，出血止则妈富隆每8 h 1片，持续7 d，然后每12 h 1片，持续7 h，最后减至1片，1次/d维持至下次经期。出血量少者，每12 h 1片，持续7 d，然后递减。第2个月月经第5天起继续用药1个周期。但马树秀等[9]研究指出口服妈富隆初始量2片，每24 h 1次，用药8 h 后83.8%出血量明显减少，72 h 完全血止占97.18%。并指出两片妈富隆连用2～3 d 足可以抑制垂体分泌促性腺激素进而抑制卵巢分泌雌激素使子宫内膜转为分泌期，使血量明显减少或停止。也有资料[10]提出治疗前应超声检查子宫内膜的厚度以指导围绝经期功血的治疗。
综上所述妈富隆服用简单、安全性好，止血迅速，副作用少，不易诱发其他激素依赖性疾病，患者易于接受,是一种较好的药物治疗方案，但妈富隆的用药方法还有待于进一步研究，使之规范化。
1.3 其他药物 米非司酮(Mifetmstone,Mifegyne,RU486)是法国Roussel?Uclaf公司在20世纪80年代初研制的一种抗孕酮的甾体类药物，其化学结构为17β?羟?11β?[4?二甲基苯胺]?17α?丙炔基?4,9?双烯?3?酮，是19?去甲睾酮的衍生物。RU486是一种强效孕激素拮抗剂，除具明显孕激素拮抗作用，还伴有一定的抗糖皮质激素作用，在受体水平起效，与子宫内膜受体的亲和力比孕酮强5倍。RU486作为一种抗早孕药，广泛应用于临床。近年来逐渐被应用于围绝经期功血的治疗。
米非司酮是孕激素拮抗剂，而围绝经期功血是因为孕激素缺乏，理应对该症无效，但有资料表明[11]：米非司酮对子宫内膜的作用具有双重性。在有孕酮的条件下，米非司酮有拮抗孕酮作用；在缺乏孕酮的条件下，米非司酮有微弱的孕激素效应，可以抑制雌激素促子宫内膜细胞分裂活性，导致子宫内膜活性减弱，腺体发育不同步以及间质致密化，使内膜萎缩，甚至闭经；另外其作用于H?P?O轴，影响FSH和LH分泌和释放，抑制卵泡发育和排卵，加速卵泡衰退，使子宫内膜受异常性激素的影响而改变增生过程[12]。
临床应用米非司酮治疗围绝经期功血，有小剂量服用法，如：RU486 10mg，1次/d，连服3～6个月[13]或12.5mg，1次/d，连服3～6个月[14]；也有应用大剂量者[15]，如：25 mg，1次/d，连服3个月。但结果均证实RU486能有效止血，治疗期间出现药物性闭经，同时贫血状况得到较明显改善，对围绝经期功血有一定疗效。另外服用米非司酮后有轻度的头痛、眩晕、乳房胀痛、低热、乏力、失眠、肛门坠胀及恶心、呕吐等胃肠道反应，无需处理。但需要指出的是其可能出现比较严重的并发症，如：尿失禁[16]和急性肾功能衰竭[17]，尽管这些是个案报道，但仍应该引起高度重视，及时予以处理。第3期围绝经期功能失调性子宫出血的药物治疗进展 冯艳霞，等
2 局部用药
左炔诺孕酮宫内缓释系统（Levonorgestrel?releasing intrauterine system,LNG?IUS)是德国SCHERING公司在20世纪70年代研制，并在欧洲进行了长达7年之久的临床研究后90年代投放市场的一种新型的宫内激素避孕系统(IUS)。它是一种载有左炔诺孕酮(LNG)缓释储库的T型宫内节育器，在宫腔内24 h 释放LNG20μg，可持续5～6年,主要发挥局部孕激素作用。
LNG?IUS的作用机制与口服孕激素围绝经期子宫出血的作用机制基本相同，只是LNG?IUS是局部作用于子宫。LNG经子宫内膜基底层毛细血管网快速吸收进入血循环，其血浆浓度明显低于皮下埋植及口服避孕药，但其内膜局部浓度较外周血循环浓度高1 000倍之多，更好地报务于占据局部孕酮受体长达6年[18]。子宫内膜局部具有高浓度的左炔诺孕酮抑制了雌激素受体在子宫内膜的合成,使子宫内膜对血循环中的雌二醇失去敏感性，从而发挥较强的内膜增生拮抗作用[19]，能防止子宫内膜过度增生,进一步成内膜癌。而且因其血浆浓度低，对卵巢功能几乎无影响，系统副反应轻微。
Gupta B[20]研究指出LNG?IUS治疗围绝经期功血的效果与宫腔镜下经宫颈单极电切子宫内膜去除术（transceivical endometrial ablation，TCRE）没有差别，而前者操作简单，易于被临床医生掌握，也给患者减轻了痛苦。另有学者[21]指出：LNG?IUS是对曾口服避孕药治疗的复发的围绝经期功血患者也同样有效。
目前围绝经期功血的不同药物治疗的适应证还不是很明确，需要进一步探索研究，以挛缩的广大的围绝经期功血患者。
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