附子的毒性及临床应用浅析

【摘要】  从附子的毒性机制和附子的炮制、配伍、煎煮法，以及中毒解救等方面综述了附子的毒性及其应用方法。指出附子应用时要选择合适的炮制、配伍及煎煮法以减轻其毒性反应，并严格依据中医的辨证进行。附子的炮制减毒可采用煨制法、加压加热法、微波法、浓缩干燥制粒法等。附子亦可通过与甘草和干姜配伍来减轻其毒性反应。关于附子大剂量的临床应用时的减毒，是采用久煎合理或是应用的加工提取方法，有待今后进一步研究。?

【关键词】  附子/毒性;　炮制;　中药配伍;　综述，指导性?

附子为毛莨科植物乌头的旁生块根。味辛甘，性热，有毒，入心脾肾经，具有回阳补火、散寒除湿的功效。主治阴盛格阳，大汗亡阳，吐利厥逆，心腹冷痛，脾泄冷痢，脚气水肿，小儿慢惊，风寒湿痹，踒躄拘挛，阴疽疮漏及一切沉寒痼冷之疾??[1]?。由于附子有毒性，临床不乏不良反应的病例报道。如何避免附子的毒性反应，是附子临床应用时应引起足够重视的问题。?

　　1　附子的毒性反应?

　　附子的主要活性成分是乌头类生物碱，它们既是附子的药效成分，也是主要的毒性成分??[2-3]?。乌头类生物碱尤其是双酯二萜类生物碱，如乌头碱、新乌头碱、次乌头碱等的毒性大(口服双酯类生物碱3～4?mg即可致人死亡)??[4]?。附子的毒性主要是对神经与心脏的损害。中毒机制是附子生物碱刺激神经系统，先兴奋后抑制??[5]?，首先兴奋感觉神经末梢、横纹肌和心肌以及中枢神经系统，继而发生对上述各部分的抑制与麻痹作用。附子中毒临床症状多为口舌及肢体麻木，胸闷，呼吸困难，咽喉、食管、胃均有烧灼感，烦躁不安，心慌，心悸，呆滞，同时伴有恶心，呕吐等;体征主要表现为流涎，脉搏减慢，如同大醉，皮肤苍白，瞳孔略大，对光反射迟钝，膝反射迟钝，呼吸急促，四肢及颈部肌肉痉挛，肢体湿冷，眼睑颤动，心律不齐，有期前收缩。最为突出体征为心律失常，主要改变为室上性及室性期前收缩、心动过速、房室传导阻滞等??[6-8]?。?

　　2　减少附子毒性反应的方法?

　　临床及实验研究证明附子具有强心、抗心律失常、扩张血管、抗炎止痛、抗肿瘤、抗衰老等作用。临床上附子广泛用于心脏病、肾病、关节痛、肿瘤等病的。如何在临床应用中既保证其疗效，又尽可能降低其毒性反应，是附子应用的关键问题。要减少附子的毒性反应，除严格依据中医附子的适应症使用之外，常用的减毒方法有以下几种：?

　　2?1　炮制减毒?

　　2?1?1　煨制法　将附子净选、清水浸漂，用盐将附子漂至以微咸为度，捞取晾干表皮，然后进行煨制。煨制有两种方法：一是柳木灰火煨制，一是谷壳灰火煨制。煨附子经漂、煨制后，毒性小，副作用少，其性温和，有回阳救逆、益气固脱、补精髓、温肾阳、补脑化虚痰的作用??[9]?。?

　　2?1?2　加压加热法　将附子洗净，浸入食用胆巴(制食盐的副产品，主要成分是氯化镁)的水溶液中数日， 经漂洗切片后， 在110?℃、0?7?kg/cm?2条件下蒸30?min，干燥即得。此法既可破坏其毒性成分生物碱，保留强心成分，又可简化工艺，节省时间??[10]?。张丽萍??[11]?采用小鼠灌胃急性毒性实验以考察加压蒸制附子的安全性。方法：设定蒸气压力为0?245?MPa、蒸制时间为1?5?h制备药材。水煎浓缩至4?g/mL，以小鼠可承受最大体积灌胃给药，进行最大给药量测定。结果发现，实验结束时无动物死亡，在最大给药量为临床成人最大用量的1280倍时未见急性毒性反应，表明加压炮制附子临床用药较为安全，其药效学研究有待进一步实验证实。?

　　2?1?3　微波法　洗净附子去皮后，入50?%老水(旧水)中浸泡10～15?h，再换清水浸漂20～24?h。如此反复经2～4次水处理制成淡附子。再经蒸制10～20?min，晾干或烘干后，选用2 450?MHz或915?MHz的微波机进行辐射干燥，制得含水量为?10?%?以下的附子。该法生产效率高，易控制火候，成本低，制得附子毒性低，药效好??[12]?。但也有学者认为附子去皮降低了药用生物碱的含量??[13]?。?

　　2?1?4　浓缩干燥制粒法　运用现代工艺控温、控湿，常压水提、醇沉、浓缩，喷雾干燥制粒后，制成附子颗粒。此法优点是高效、安全、稳定、可控??[14]?。?

　　2?2　煎煮减毒　通过煎煮以降低附子的毒性，目前常用的方法是久煎。有学者提出，附子制剂用于慢性心衰者，需加冷水1500?mL，文火煮取500?mL，每天分2～3次服，煎煮时间1?5?h左右??[15]?。有实验表明，100?g制附子煎煮时间大于30?min，其煎煮液所含的乌头碱和次乌头碱含量低于?2?mg/mL?，也低于20?g制附子饮片原药的乌头碱和次乌头碱含量??[16]?，因而大大降低了附子的毒性，但药效成分也因久煎而有所流失。也有研究表明附子煎煮6?h后乌头碱含量甚微，推测附子久煎后温阳作用非乌头碱引起，可能是由耐热、具有明显强心作用的去甲乌药碱、附子苷、尿嘧啶、多糖等水溶性成分所致??[17]?。?

　　2?3　配伍减毒　 《神农本草经》提出：“若有毒宜制，可用相畏相杀者;不尔，勿合用也” ??[18]?。因此，如何通过合理配伍以降低毒性，并最大限度地发挥疗效，有重要的临床意义。临床上，附子常与甘草或干姜配伍，以起减毒增效的作用。?

　　2?3?1　附子与甘草配伍　甘草味甘，有调和诸药，缓急解毒的功效。正如《景岳全书》所云：“甘草味至甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒”;“附子之性急，得甘草而后缓;附子之性毒，得甘草而后解” ??[19]? 。有医者认为凡用附子超过30?g时，不论原方有无，皆加炙甘草60?g，即可有效监制附子毒性??[15]?。刘鹏等??[20]?采用高效液相色谱法测定甘草单煎液、甘草与附子合煎液中甘草苷的含量变化，结果显示甘草单煎液中甘草苷平均含量0?76?%，甘草与附子合煎液中甘草苷平均含量0?48?%。提示甘草与附子配伍后，甘草黄酮(甘草苷)含量明显减少，表明甘草能抑制附子的毒性。?

　　2?3?2　附子与干姜配伍　干姜辛热无毒，有温中回阳之功。传统中医临床上附子与干姜相须为用，以增强回阳之功。而现代研究表明，干姜与生姜成分主要为挥发油和姜辣素，姜辣素可能对乌头碱有制约和解作用。故干姜、生姜同为解毒药，干姜与附子配伍可以抑制附子毒性??[21]?。?

　　3　附子毒性反应的救治?

　　一旦发生中毒反应，首先立即停止服药，并禁食。在无惊厥、呼吸困难及严重心律失常情况下，反复催吐、洗胃以清除毒物。以1∶5 000高锰酸钾溶液，2?%食盐溶液或浓茶反复洗胃。用阿托品0?5～1?0?mg/次，肌注，每隔0?5?h给药1次，一般不超过24?h;静脉推注首次可用2～4?mg，用至出现阿托品毒性反应。出现室性早搏或心动过速可加用利多卡因或电击转复等治疗措施。对呼吸衰竭、昏迷、休克等垂危病人，酌情给予对症治疗。同时酌情用中枢兴奋剂，也可以用地塞米松和能量合剂。中药辅助治疗：绿豆、生姜、红糖等煎水服??[22]?。刘受祥等??[23]?采用中西医结合方法治疗重症乌头中毒21例，采用常规西医处理措施，如给予静脉输液和阿托品治疗，心电监护，给氧，休克者予以多巴胺及间羟胺升压治疗，并插管充分洗胃等;并以中药甘草50?g、绿豆100?g共同煎取200?mL药液，在洗胃后予以口服。结果重症乌头中毒患者21例均治愈，其中l7例的症状及心律失常在2?h内完全缓解，留观24?h后出院;4例休克患者住院治疗5?d后均痊愈出院。?

　　4　结语 ?

　　“是药三分毒”，正如《医法圆通》指出：“病之当服，附子、大黄、砒霜，皆是至宝;病之不当服，参、芪、鹿茸、枸杞，都是砒霜”??[24]?。我们不能因附子有毒而惧用，有时候毒性正是其疗效，用之得当，可产生立竿见影之效;但在用药时也不能忽视其毒性。使用时应注意附子的炮制、配伍及煎煮法，并严格依据中医的辨证进行。至于大剂量附子的应用问题，临床上要求应久煎，而的药理研究已表明，附子久煎时其主要的乌头碱实际上已大量破坏，久煎后其药效成分仅剩其中耐热的水溶性成分，如去甲乌药碱、附子苷、尿嘧啶、多糖等。因此，是否需要大剂量的应用，或者说，是需要大剂量应用其乌头碱，或是大剂量应用其水溶性的附子苷或多糖等，有待结合临床和现代药理进行研究。至于对附子能否应用现代的加工提取方法，提取并生产主要含附子水溶性低毒药效成分的药物，是今后值得研究的方向。??

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