瘦素与多囊卵巢综合征研究进展
【关键词】 瘦素 多囊卵巢综合征 研究进展
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是以持续无排卵及高雄激素为特征的内分泌综合征，于1935年由Stein和Leventhal首先报道，故又称Stein－Leventhal综合征。PCOS也是生育期妇女月经失调和无排卵不孕患者最常见的原因，在育龄妇女中，其发病率高达5％～10％。其致病机制与卵巢、肾上腺、垂体、下丘脑的内分泌活动异常有关，可能与同时存在于卵巢和肾上腺中作为雄激素形成酶的细胞色素的功能失调有关；可能与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关，也有认为与遗传因素有关，病因尚未完全明确。近年提出血清瘦素（leptin）与PCOS有一定的相关性。1994年Zhang［1］等人利用基因突变的克隆技术，首次从小鼠和人的脂肪细胞中分离并克隆出肥胖（Ob）基因，Ob基因编码的蛋白被人工重组，命名为瘦素（leptin）。自此以来这一领域的研究一直是举世瞩目的热点。1996年Brzechffa等人首次报道了PCOS患者血浆瘦素水平升高，提出瘦素可能参与了PCOS的发生，而瘦素与PCOS代谢异常也存在一定的相关性。
1 瘦素与瘦素受体及其信号传导
1.1 瘦素 瘦素（leptin）是肥胖基因（Ob）编码的蛋白质，是由167个氨基酸残基组成的信号肽，单链，N-端有21个氨基酸残基，高度亲水。瘦素由成熟脂肪细胞分泌，主要调节食物摄入与平衡，可促进发育，启动青春期，调节生殖功能。人的瘦素基因位于染色体7q32位点上，基因长度约20kb，由3个外显子和2个内含子组成。瘦素是一种新型脂源性蛋白激素。由于其参与细胞的成熟和生长，因此也被成为I类细胞因子。原来认为瘦素仅在白色脂肪组织合成分泌，但随后发现下丘脑、垂体、胃粘膜上皮基底部、骨骼肌、合体滋养细胞、乳腺上皮等区域也有瘦素合成分泌。瘦素的合成受胰岛素（Insulin）和白细胞介素1（IL-1）、内毒素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症因子的正调节，其分泌受脂肪酸、血糖、性激素和皮质激素的影响。
1.2 瘦素受体 瘦素受体（Ob-R）是糖尿病基因编码的产物，也是细胞因子1受体超家族成员。Ob基因的表达具有脂肪组织特异性，只有在成熟型脂肪细胞才有表达。其受体可分为两类：长瘦素受体（Ob-RL）和短瘦素受体（Ob-RS）。目前认为仅长瘦素受体具有激活能力，短瘦素受体可能与信息传递功能有关。在动物下丘脑的某些区域发现高浓度的Ob-R，在鼠和人的垂体、卵巢、子宫、睾丸、胎盘存在Ob-R的mRNA和（或）瘦素的结合位点。应用免疫组化研究表明，leptin受体主要分布在脉络丛，尤其在弓状核和中间隆突，而弓状核正是食欲和生殖的中枢，提示瘦素可能作用于弓状核以控制食欲与生殖功能。瘦素受体除了在下丘脑高度表达外，在垂体、胰岛B细胞、肝、心、肺、肾、睾丸、卵巢、子宫内膜、胎盘、胎儿软骨及造血细胞等均有表达，这说明瘦素既可通过中枢，又可通过外周来影响机体多方面的生理作用和代谢功能。
1.3 瘦素和瘦素受体的信号传导 瘦素作为一种蛋白质激素，必然是通过靶细胞膜上的受体和相应的信号传导系统而发挥作用。瘦素受体作为高度特异的跨膜蛋白，其胞内功能区结构相当保守，瘦素与其受体结合后首先激活胞浆内络氨酸蛋白激酶（JAK2），后者通过磷酸化作用激活信号传导与转录活化因子（STAT3），即所谓的JAK2-STAT3信号传导通路。瘦素在活化JAK2-STAT3信号传导途径的同时，也促进相关抑制剂的表达。国外曾有研究者采用免疫沉淀、细胞培养、蛋白印迹法发现瘦素可以刺激信号传导相关蛋白细胞因子信号传导抑制剂和活化的STAT3蛋白抑制剂在中枢和卵巢等外周组织的表达。瘦素蛋白与完整的长型Ob-R结合后也能够激活EPK1/2介导的信号通路，短型的瘦素受体也可能起重要的作用。在人类胰腺β细胞系MIN6中，瘦素通过MAPK信号级联诱导细胞增生。另外，在瘦素存在的情况下，特异的MAPK抑制因子不但可阻断DNA合成和影响细胞存活，还可导致机体肥胖和胰岛的增生。瘦素能够通过与胰岛素信号级联中的某些信号分子相互作用，参与调控胰岛素诱导的信号传递。目前瘦素及其受体系统在卵巢表达的研究已受到关注，早在1999年，Tetsu就曾报道了卵巢水平的研究。Sabine［2］等应用免疫组化方法检测到正常妇女卵巢内有瘦素的表达，在PCOS患者的卵巢过度增生的卵泡膜细胞和颗粒黄体细胞发现瘦素的阳性表达。可见瘦素对女性卵巢尤其是PCOS患者的卵巢有影响。
2 瘦素与多囊卵巢综合征的关系
2.1 瘦素与多囊卵巢综合征症状的关系
2.1.1 瘦素与PCOS肥胖 大量研究表明，瘦素主要参与机体的体质量调节，可能具有调节食欲、能量消耗及体能脂肪储存量的作用，在食物摄入与能量消耗的反馈调节中起着非常重要的作用。目前的研究表明，瘦素对体质量的调节作用主要通过减少食物摄入、增加能量消耗、加强物质代谢等途径来实现。瘦素缺乏的小鼠常表现为肥胖，不孕和糖尿病等一系列症状，这与典型的PCOS表现有不少相似之处［3］。早在1988年，Barbieri［4］就已经报道PCOS患者中肥胖者高达66％，肥胖与PCOS密切相关。而PCOS患者发生肥胖的可能机制是：（1）高胰岛素血症：PCOS患者的脂联素水平显著降低，并与BMI，腰围和腰臀比（WHR）显著负相关［5］。而高胰岛素血症可下调脂联素的效应及其受体的表达，促进了肥胖；（2）激素敏感性脂肪酶（HSL）；（3）肿瘤坏死因子（TNF-α）：据研究，TNF-α可抑制脂肪细胞的脂肪合成，促进脂肪分解，刺激IRS丝氨酸磷酸化作用，降低细胞对胰岛素的敏感性。肥胖动物脂肪组织和骨骼肌组织中TNF-α的表达增加，且与肥胖的程度呈正相关；（4）瘦素及其受体：瘦素基因突变导致瘦素分泌减少，或Ob-R缺陷导致机体对高浓度瘦素不敏感，可导致肥胖的发生。Ob/Ob小鼠其Ob基因突变，使Ob基因表达产物活性丧失，无瘦素分泌，所以表现为肥胖。但是瘦素与每种因素都有联系，还有待进一步研究。
PCOS妇女的瘦素水平与BMI有显著相关性。目前对PCOS患者血瘦素与BMI匹配的正常妇女血瘦素的关系存在多种不同的观点。大多数研究表明，PCOS患者的血瘦素水平与BMI匹配的正常妇女相比是升高的。Mendonca［6］等研究发现，在肥胖PCOS和肥胖健康妇女中瘦素水平均明显升高，且PCOS妇女的瘦素水平同体质量指数（BMI）有着显著的相关性。Pirwany［7］等发现PCOS妇女同控制BMI的健康妇女间的血清瘦素浓度无明显差异，并且二者的血瘦素水平与BMI之间存在显著的相关性。而Erturk［8］等认为肥胖PCOS比非肥胖PCOS患者血清瘦素水平高，高瘦素水平与高胰岛素血症无关，只与PCOS患者的BMI呈显著相关性。然而Remaberg［9］等对46例中年PCOS患者以年龄，BMI匹配的健康对照者进行BMI分层研究，结果显示肥胖组PCOS患者和对照组间瘦素无明显差异而与BMI呈线性正相关，而超重组和正常体重组患者瘦素水平正常甚至偏低。因此提出由于体脂总量，高胰岛素血症，胰岛素抵抗（IR）及高雄激素血症在影响瘦素水平上的竞争作用，当BMI和（或）体脂总量低于一定范围时，PCOS患者血瘦素水平反而比正常低。这可能是由于编码瘦素的基因在A133位点发生同源突变，突变后的瘦素不能分泌而聚集于细胞内，随后被氧化物酶降解。
据报道许多PCOS患者在PCOS症状出现前出现体重快速增加，由此推测人类肥胖可能由瘦素抵抗引起，瘦素信号传导途径的下游效应因子如SOCS3作用异常导致瘦素抵抗，外周信号如糖皮质激素也可干预瘦素及其受体的相互作用，导致中枢的瘦素抵抗。Ob-R突变导致瘦素血脑屏障下降，瘦素调节摄食中枢及能量代谢的作用受损，也可表现为瘦素抵抗。也有报道认为，PCOS患者的肥胖可影响卵巢功能，因卵泡内瘦素水平升高引起GnRH刺激障碍所致，而PCOS肥胖者排卵前瘦素结合活力降低说明卵巢内瘦素的影响极为复杂。
2.1.2 瘦素与PCOS月经失调 Maliqueo［10］等发现瘦素可以刺激下丘脑释放促性腺激素释放激素（GnRH）及垂体释放促黄体激素（LH）。并发现LH与瘦素波动是同步，因此认为瘦素可能调节LH的峰位分泌，而给予GnRH前后循环瘦素水平无变化。彭慧霞［11］等探索正常月经周期中血清瘦素与雌激素关系发现在卵泡早期瘦素水平最低与Maruyama等的研究结果一致。健康妇女在月经周期中，瘦素水平开始时逐渐降低，至周期第7天开始持续上升至LH峰出现，瘦素与LH峰同时出现，但PCOS患者的LH却无明显增高，瘦素峰较LH峰值提前20min出现。PCOS患者该现象的出现，一方面使卵巢颗粒细胞分化中止，未成熟卵泡不能发育到排卵前阶段，导致各种无排卵性月经紊乱；另一方面阻碍了瘦素对LH等性激素的调节作用，导致月经不调。
2.1.3 瘦素与PCOS不孕 鲁海鸥［12］等通过对109例不孕症患者血清瘦素及临床意义进行研究分析，发现不同原因不孕症中血清瘦素水平最高的为卵巢功能障碍，其次为子宫疾病，其他不明原因等。由此可以推测瘦素主要通过影响PCOS患者的卵巢功能以及子宫内膜影响生殖。有研究表明，在不排卵的PCOS妇女中，瘦素水平升高。高水平的瘦素抵消胰岛素样生长因子－1（IGF-1）在优势卵泡的敏感化作用而引发PCOS患者不孕。国内学者在研究体外培养的人卵巢颗粒细胞时发现，瘦素单独作用于颗粒细胞时对其分泌雌二醇（E2）的功能无影响，却抑制IGF-1刺激颗粒细胞分泌E2的作用以及显著抑制IGF-1加促泡刺激素（FSH）刺激颗粒细胞分泌E2的作用，但是人卵巢颗粒细胞无论是瘦素单独培养还是瘦素与IGF-1或IGF-1加FSH共同培养均不影响孕酮的生成。研究表明瘦素不仅通过中枢神经系统调节生殖，还通过旁分泌和旁分泌机制作用于卵巢颗粒细胞、泡膜细胞、间质细胞表面的Ob-R，在生殖腺水平调节生殖。在活体内和试管内向游离卵巢内注满一定浓度瘦素可以诱导排卵，但卵巢内过高浓度的瘦素抑制雌激素的产生，干扰优势卵泡发育。Agarwal［13］等研究发现，人类卵巢的颗粒细胞、泡膜细胞均有瘦素长受体（Ob-RL）的表达，而且瘦素直接抑制IGF-1对卵巢颗粒细胞、卵泡膜细胞的作用，从而抑制颗粒细胞分化和卵细胞成熟，阻断了优势卵泡的选择及卵泡发育，导致不排卵。Loffler［14］等研究发现，局部瘦素水平过高可影响IGF-1在优势卵泡中的作用，减少雌激素分泌，干扰LH分泌，从而导致不排卵。除了通过影响排卵、影响生殖外，瘦素还可以作用于子宫内膜参与人类生殖功能的调节。有研究显示，瘦素及其受体参与胚胎着床过程。高瘦素血症参与了PCOS妇女的内环境异常，抑制E2、P分泌，导致内分泌紊乱和排卵障碍，并使子宫内膜着床前准备不足，正常生育周期的维持发生困难。国外有学者研究了体外受精（IVF）患者受精时和受精第3日的胚泡形态、分裂情况与卵泡液瘦素（leptin）、氧分压（PO2）、二氧化碳分压（PCO2）水平的关系，发现卵泡液中leptin与PO2负相关，与PCO2正相关。并认为高水平leptin、VEGF、NO是卵细胞缺氧和胚泡发育不佳的标志，可能导致卵细胞质量下降和（或）早期胚胎发育不良。Brannian［15］等报道血清leptin与体重指数BMI的比值对IVF结局有预测价值，即比值越低，妊娠成功率越高，反之，成功率越低。
2.2 瘦素与多囊卵巢综合征病理生理
2.2.1 瘦素与PCOS高雄激素血症 约70％PCOS患者血雄激素明显升高，并出现多毛、痤疮等雄激素表现。现已明确PCOS高雄激素血症的形成与LH、胰岛素、IGFs等有关。Remsberg［16］等研究发现给予PCOS患者降雄激素并减轻体重后，PCOS患者组同对照组相比瘦素水平降低，相反在超体质量和肥胖的PCOS组的某个特定体质量群体中则显示瘦素产生不足。这可能同肥胖患者存在高胰岛素血症有关，高胰岛素血症诱发的IR同高雄激素对瘦素的作用间存在竞争，由此导致瘦素产生的不足。Sun等用皮下注射丙酸睾酮的方法建立雄激素不孕小鼠模型（此小鼠模型具有PCOS典型表现），结果发现NPY、血清E2及瘦素均增高，瘦素与FSH、LH呈显著负相关，NPY与GnRH也呈显著负相关，这提示雄激素导致了卵巢激素内分泌异常（E2上升），可能加强了NPY表达，导致GnRH和Gn的分泌减少，促使瘦素分泌增加。另一方面，脂肪细胞富含芳香化酶、β类固醇脱氢酶，能促使雌雄激素相互转化。PCOS患者的高瘦素水平抑制颗粒细胞雄烯二酮芳香化，阻止雄激素向雌激素转化，从而使血清雄激素水平升高。已有Anderson［17］等通过动态观察卵巢超微结构改变，发现DHEA首先引起卵母细胞及透明带消失，随后引起囊状卵泡形成。樊永香［18］等采用DHEA注射法诱导多囊卵巢综合征SD大鼠模型，通过研究发现卵巢内高雄激素可抑制卵泡成熟，引起发育中的卵泡闭锁，因此认为高雄激素血症可能是诱导卵巢多囊样改变的直接原因。
2.2.2 瘦素与PCOS高胰岛素血症及胰岛素抵抗 部分PCOS患者尤其是PCOS肥胖者，因机体组织产生抗胰岛素机制，导致胰腺细胞胰岛素分泌增加，血胰岛素升高。PCOS的一系列特征不仅与高胰岛素血症/胰岛素抵抗有关，也与高瘦素血症有关，故推测两者间有联系。
胰岛素被认为可通过内分泌、旁分泌和自分泌的机制发挥其功能。PCOS中，因胰岛素的过度作用，卵巢对LH、FSH敏感性增加，使卵泡募集数增加，正常卵泡闭锁或减少。LH作用扩大，使雄激素产生增多，从而形成高雄激素血症与高胰岛素血症的恶性循环。局部产生的高雄激素使发育到一定阶段的卵泡延缓或停止发育，而高胰岛素又使原始卵泡不断启动，从而促成多囊卵巢［19］。胰岛素促进瘦素分泌的作用机制可能与胰岛增加糖转运和糖代谢有关，脂肪细胞中ADD/SREBP1在小鼠给予胰岛素时表达增加，从而激活瘦素基因，可能是胰岛素在脂肪细胞促进葡萄糖摄取的间接结果，而葡萄糖也可以增加体质量正常的小鼠瘦素mRNA的表达。胰岛素可能是通过对脂肪细胞的营养作用间接调节瘦素的产生，因为胰岛素长期作用可使人类脂肪细胞瘦素mRNA表达增加和血瘦素浓度增高，而给予消瘦的人短暂的胰岛素并无任何影响。Kieffer等提出脂肪－胰岛素轴反馈调节学说，正常情况下，脂肪堆积引起瘦素分泌增加而抑制胰岛素分泌，减少脂肪的储存，但肥胖者虽然血瘦素水平升高，但瘦素对于其在下丘脑的受体并无作用，瘦素信号传导途径和脂肪－胰岛素轴的破环导致了高胰岛素分泌。
胰岛素抵抗（IR）是指需要超常量胰岛素才能引起正常量反应的一种状态，机体为克服IR产生代偿性高胰岛素血症。目前已知，IR参与了PCOS的发生与，大多数PCOS患者存在IR。胰岛素长期作用可使瘦素水平升高，PCOS患者常有高胰岛素血症，但瘦素水平没有相应升高可能与PCOS的胰岛素抵抗有关。IR可能抵消了高胰岛素血症对瘦素的刺激作用，另一方面，瘦素本身也可能造成IR，大鼠脂肪细胞的体外实验发现瘦素可削弱胰岛素的葡萄糖转运，蛋白激酶A激活蛋白质合成等多种作用；而且瘦素的脂肪分解作用可拮抗胰岛素的脂肪合成作用。在瘦素明显升高的向心性肥胖患者中，由于脂肪的增加，使得瘦素脂解作用产生的游离脂肪酸明显增加，从而引起严重的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。Erel等［20］认为在PCOS妇女中，BMI和IR的情况对患者瘦素水平起着决定性的作用。Hahn等［21］的研究也支持这一观点，认为BMI与IR是调节血清瘦素水平的两个主要因素。Calvar等［22］认为PCOS同瘦素水平有着很大的关系。然而亦有研究表明PCOS患者中IR同高瘦素血症呈正相关，且与BMI无关。从以上研究可发现，瘦素的脂解作用可以导致IR的发生，在PCOS患者中，由于瘦素水平升高使该作用更加显著。但仍有学者持有不同观点，因此瘦素与高胰岛素血症/IR的关系及在PCOS发病中的作用机制仍有待进一步研究。
3 瘦素与PCOS远期并发症
PCOS的远期并发症包括代谢异常及心血管疾病，PCOS亦是子宫内膜癌的高危因素。代谢异常包括血脂异常和糖代谢异常，其血脂异常的特征是血浆甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平升高,高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）降低，肝脏激素敏感性脂肪酶（HSL）水平升高。现有的研究表明，PCOS远期并发症主要是由于肥胖和胰岛素抵抗的影响,血清瘦素水平与TG、HDLC、LDLC水平无直接相关性，但在PCOS患者中，血清瘦素与BMI和胰岛素敏感性有显著相关性。所以推测瘦素可能通过BMI和胰岛素抵抗作用用来影响PCOS患者的脂类代谢。脂代谢异常是心血管疾病的独立危险因素。高胆固醇、高甘油三酯血症是动脉粥样硬化的重要危险因子。高瘦素血症和高胆固醇血症是急性心肌梗死发生的独立因素。PCOS患者并发心血管病的另一可能因素是血管内皮素的升高，血管内皮功能与血管功能失调。还有研究认为氧化和抗氧化状态的失衡及同型半胱氨酸血症可能是PCOS并发心血管疾病的危险因素。若PCOS合并糖尿病，则心血管疾病的患病率和病死率均增高。然而瘦素与这些因素的关系尚未阐明，瘦素在PCOS合并心血管疾病中的作用也有待于进一步研究。瘦素通过其在中枢神经系统的作用（尤其是在下丘脑）以及交感神经系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统，肾脏的滤过和重吸收功能等多种途径间接影响血压。研究表明，高血压患者的血清瘦素水平比健康人高，平均动脉压与瘦素呈显著正相关。
综上所述，瘦素与多囊卵巢综合征的关系有多种不同的观点，目前大多数的观点认为瘦素与多囊卵巢综合征的发生发展以及远期并发症密切相关。但是也有学者认为瘦素与多囊卵巢综合征并无直接的关系，多囊卵巢综合征瘦素水平的升高是PCOS性肥胖的后继效应，瘦素对多囊卵巢综合征发生发展中的关系，主要是通过影响PCOS患者体内性激素（主要是雄激素）以及胰岛素等作用来实现的，其病理生理机制是高雄激素血症、高胰岛素血症/胰岛素抵抗的作用，血清瘦素水平由遗传基因决定。因此瘦素与多囊卵巢综合征的关系以及在多囊卵巢综合征发生发展中的作用有待进一步研究，其机制有待进一步阐明。但是血清瘦素水平取决于BMI已经达成共识。而对于PCOS患者肥胖者，可否用瘦素治疗，成为研究的新课题，其可行性尚待进一步研究。目前国内已经开展了人瘦素基因的克隆、序列分析、构建原核表达体系等研究，关于PCOS发病基因的研究亦较多，但目前尚未发现致病基因，今后仍应进行大样本、多种族、多中心、随机对照的前瞻性研究，而瘦素基因与多囊卵巢综合征发病的关系及其作用机制将成为妇科领域的热点。
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