不完善依从性新药临床试验中疗效评价的工具变量估计
【摘要】 随机对照临床试验中的意向分析总是假设受试者具有完善的依从性,再来比较治疗组和对照组之间的疗效差异。然而,在临床试验中不依从是普遍存在的,受试者的依从性与试验结果的质量密切相关,不依从或依从性差是导致治疗无效的最常见的原因,在进行药物的疗效评价时，也是造成偏倚的一个重要的因素。本研究考虑在不完善依从性条件下,用工具变量给出药物疗效的评价方法。
【关键词】 疗效评价
Abstract In randomied clinical trials, the intention to treat approach has long served as a standard methodological procedure, which just compare response distributions by assignment, ignoring information on compliance. In fact, however, non?compliance is common in many trials. Moreover, compliance is related to the quality of treatment evaluation. Many erroneous conclusion is usually attributed to non-compliance, and non?compliance can also lead to a bias on treatment effects evaluating. This paper presents an estimator of treatment effects by instrumental variables under non?compliance.
Key words estimating treatment effects; randomized clinical trials; non?compliance； instrumental variable
依从性(compliance)是指病人执行医嘱的客观应答的程度.新药临床试验是指在人体(病人或健康志愿者)中进行的关于新药效应的一系列临床实验性研究，以证实或揭示试验用药的疗效和不良反应,目的是确定试验用药的疗效与安全性。于是在新药临床试验中,依从性可看作受试者按照规定的药物剂量和疗程服用试验药物的程度。随机临床试验中的意向治疗分析(intent?to?treat analysis)［1］总是假设受试者具有完善的依从性, 然而在临床试验中不依从是非常普遍的。 受试者的依从性与试验结果的质量密切相关,一种药物能否发挥其应有的疗效,首先取决于该药物是否被正确地服用,不依从或依从性差是导致治疗无效的最常见的原因,在分析结果时,也是造成偏倚的一个重要因素。另一方面,只有客观、准确地评价新药的疗效和安全性,才能保证人们的用药安全和身体健康。因此,在临床试验评价新药疗效中不能忽视药物治疗中病人的依从性问题。受试者的依从程度与很多因素有关,一般情况下,受试者本身、受试者所处的环境、研究者、短期治疗效果等均可影响依从性。比如,病人由于病情恶化需改用其他药物治疗;病人服药后,发现有严重不良反应因而停药;病人经短期治疗后,症状无明显改善,因而对治疗缺乏信心而改变治疗方案等等。关于依从性的数学模型可参看有关［2］。本研究主要是想利用工具变量,给出不完善依从性条件下估计治疗效果的一种方法,实际上是对传统的意向治疗分析方法得出的疗效进行依从性偏倚校正。
1 治疗效果的工具变量估计
在设有随机对照的临床试验中, n个受试者被随机分配到治疗组和对照组。 令Zi=1 表示个体i 被分配到治疗组,这意味着他将接受新药治疗。 Zi=0表示个体i 被分配到对照组,这意味着他将服用安慰剂以代替新药。地, Z是n 个受试者分配方式的向量表示,它是一个n 维向量,元素由0和1构成。Di(Z)表示个体i 实际服用的药物剂量水平, Yi(Z,D)表示个体i 接受相应治疗后的结果,通常以某种生理指标来反映。为了使问题简单化,我们需要一个基本的假设,即稳定单位处理值假设(stable unit treatment value assumption,简记为SUTVA)［3］:
① 若Zi=Z′i , 则Di(Z)=Di(Z′) ;若Zi=Z′i 且Di=D′i ,则 Yi(Z,D)=Yi(Z′,D′) 。即治疗过程是独立的,个体接受治疗的程度以及治疗结果与其他个体的状态无关。在这一基本假设的前提下,我们可以用Di(Zi) 和Yi(Zi,Di) 分别来代替原来的Di(Z) 和Yi(Z,D) 。于是在疗效评价中我们要考虑的是6个潜在的结果: Yi(0,0), Yi(0,1), Yi(1,0), Yi(1,1)以及Di(0) 和Di(1) 。 试验研究中最根本的问题在于无法在个体身上既观察到治疗组疗效又观察到对照组疗效，这里就会出现所谓违背事实的概念：头疼吃药,然而是不是药医好了头疼呢,你是无从知晓的。因为你不知道如果你不吃药,头疼是不是就好不了。对于一个个人来说,吃药会永久地改变你的状态,也就是说在吃还是不吃的选择之间,没有回头路。这也意味着对于个体来说,这6个结果不可能全部被观测到,我们把不能直接被观测到的结果称为反事实的。比如说, Di(0) =Di(1)=0 ,即该受试者不接受任何药物,则当Zi=1 时,可以观测到 Yi(1,0),此时Yi(0,0) 是反事实的;当Zi=0 时,可以观测到Yi(0,0) ,此时Yi(0,1) 是反事实的。显然,我们对疗效的评价方法只能依据实际能够观察到的数据,因此,单个受试者的疗效实际上是不可能获知的。这就要求我们要找到一种方法,它可能是部分群体上的有关数据,但同时又要求这种方法要能够推广到受试者整体上去。
② Yi(Z,D)=YI(Z′,D)
③ Di(1)≥Di(0)
④ E［Di(1)-Di(0)］≠0
条件②是指一切结果都依赖于受试者实际接受的治疗程度,③主要是排除掉反依从情形(与医嘱相反执行),④表示至少有一个受试者不是都拒绝或都服用。在以上4个假设条件下,后可以得到：
E［Yi(Di(1),1)-Yi(Di(0),0)］ =E［Yi(Di(1),1)-Yi(Di(0),0)］ = E［Di(1)-Di(0)］
其中E［Yi(Di(1),1)-Yi(Di(0),0)］ 恰好就是意向治疗分析中疗效的估计公式,于是定义工具变量估计为：
τ=E［Yi(Di(1),1)-Yi(Di(0),0)］E［Di(1)-Di(0)］
其中分配方案Z 被称为工具变量,这一概念在计量学中经常使用,取名工具变量主要是因为变量本身的枯燥性。 此疗效估计的分子分母都是受试者总体的某种均值,从整体上反映了依从性对疗效的影响,有效回避了不完善依从性条件下个体疗效无法评价的困惑。在完善依从性条件下, 此式的分母等于1,从而分子的值就是对疗效的估计。
2 二分类治疗结果的一个实例
根据以上给出的工具变量估计公式,下面通过一个实例来说明不完善依从性条件下的疗效评价,所用数据来源于Efron和Feldman［4］的研究报告。这是一个双盲随机对照的临床试验,用来评价消胆胺在降低胆固醇上的疗效。共有337位患者作为受试者,治疗组服用消胆胺,对照组服用安慰剂。依从性的测量采用二分类的方式,以正常计量的60%作为分界点,实际服用药物剂量超过60%视为依从(D=1),否则视为不依从(D=0)。治疗结果也采用二分类的形式,以胆固醇减少20个单位作为分界点, 胆固醇减少超过20个单位记作Y=1,否则记作Y=0。各项数据如表1所示。表1 消胆胺降低胆固醇对照试验依从性和治疗结果数据（略）
由此可以得到不完善依从性条件下的一个疗效估计：
τ=72/337-42/33788/337-46/337=0.714
注意到,在完善依从性条件下,意向治疗分析方法给出的疗效估计值是0.119,由此可以反映两者之间的差异。
3 讨论
文中给出的假设条件①～④并不是所有的新药试验都满足的,但它给出了理想情况下的一种简单模型,对于我们评价不完善依从性对疗效的影响提供一种方法。至于具体试验不满足这些假设条件时,可以采用扰动方法进行估计量的敏感性分析［4］,这些方法都是常用的。但条件①不满足时,问题将变得非常复杂,需要进一步研究。另外,文中给出的估计实际上是一种线性处理方法,如何进一步精确度量依从性对于疗效的影响可望有更多的方法出现。
【】
1 Bang Heejung, Davis Clarence E. On estimating treatment effects under non?compliance in randomized clinical trials: Are intent?to?treat or instrumental variables analyses perfect solutions. Statistics in Medicine, 2007，26:954～964.
2 Sun Junfeng , Nagaraja H N, Reynolds Nancy R. Discrete stochastic models for cCompliance analysis based on an AIDS Clinical Trial Group (ACTG) study. Biometrical Journal, 2007，49:731～741.
3 Angrist J D, Imbens G W, Rubin D B. Identification of causal effects using instrumental variables. Journal of the American Statistical Association, 1996，91:444～455.
4 Efron B,Feldman D.Compliance as an explanatory variable in clinical trials.Journal of the American Statistical Association,1991，86:9～26.
