盐酸美沙酮片与硫酸吗啡缓释片治疗73例晚期癌症患者疗效比较
【摘要】 目的： 比较盐酸美沙酮片与硫酸吗啡缓释片在晚期重度癌痛患者的疗效和不良反应。方法： 对73例晚期癌症伴重度疼痛患者随机分为2组，其中A组（36例）采用盐酸美沙酮片治疗，B组(37例)采用硫酸吗啡缓释片治疗，观察镇痛效果和不良反应。结果： 镇痛效果A组患者总体缓解率为90.3%，B组患者总体缓解率为90.5%（P>0.05）；不良反应主要包括恶心呕吐、便秘、头昏、嗜睡，不良反应的严重程度、发生率相似（P>0.05）。结论： 盐酸美沙酮片与硫酸吗啡缓释片用于治疗晚期癌症重度癌痛疗效接近。对于吗啡耐受晚期重度癌痛患者，推荐使用盐酸美沙酮片。
【关键词】 盐酸美沙酮片 硫酸吗啡缓释片 晚期癌症患者 镇痛
(Department of Radiochmotherapy, Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071)Abstract Objective: To compare therapeutic effect and adverse reaction of the Methadone Hydrochloride Tablets with the Morphine Sulfate Sustained?release Tablets in relieving pain of terminal cancer patients. Methods: Seventy and three terminal cancer patients with severe pain were randomly divided into two groups. Group A, 36 cases being given Methadone Hydrochloride Tablets; Group B, 37 cases being given Morphine Sulfate Sustained?release Tablets. The effect of relieving pain and untoward reaction were observed. Results: On relieving pain, the total remission rate of patients in Group A and group B was 90.3% and 90.5%, (P>0.05).The main adverse reactions were nausea, vomiting, constipation, dizziness and lethargy. The difference of severity and occurrence rate of adverse reactions between two groups also did not reach statistical significance (P>0.05). Conclusion: The Methadone Hydrochloride Tablets and the Morphine Sulfate Sustained?release Tablets had the very similar therapeutic effects in relieving severe pain of terminal cancer patients .The Methadone Hydrochloride Tablets was recommended to use to those terminal cancer patients with severe pain who were morphine tolerance .
Key words methadone hydrochloride tablets; morphine sulfate sustained?release tablets; terminal cancer patients; pain control
盐酸美沙酮片与硫酸吗啡缓释片虽均属阿片类强镇痛药，但两者在药理作用、代谢、不良反应等方面有一定差异。我们于2005年3月～2007年12月采用随机对照研究方法，对盐酸美沙酮片与硫酸吗啡缓释片在治疗73例晚期癌症患者重度癌痛进行疗效对比，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我院自2005年3月～2007年12月治疗晚期癌患者73例，年龄55～82岁，中位年龄62岁。采用视觉模拟评分法（visual analogue scale， VAS）记录疼痛强度，平均疼痛强度为8.05分。病种包括：肺癌35 例，乳腺癌20例，肝癌26例，胃癌11例，食道癌8例，鼻咽癌3例。癌痛原因包括：躯体性痛51例，内脏性痛42例，神经性痛8例（部分患者有2种以上疼痛）。所有入组患者经病理或细胞学检查证实患有恶性肿瘤，均有癌痛症状，应用第二阶梯镇痛药无效，无严重肝功能不全、肺源性心脏病、支气管哮喘者。按入院顺序单盲法分为两组：A组治疗组（盐酸美沙酮片，天津市中央制药有限公司生产）31例，B组对照组（硫酸吗啡控释片，北京蒂萌制药有限公司生产）42例。
1.2 治疗方法
A组根据美沙酮的药代动力学特点和国外资料［1］将美沙酮使用方法分两个阶段。第一阶段：美沙酮每次10mg，q 4～6h。根据患者疼痛情况调整剂量，每次增加或减少的剂量为前次剂量的50％，做到24h无痛或基本无痛。第二阶段：用药改为q 12h。每次为第一阶段最后两天总剂量除以4，必要时再进行调整，待本阶段用药也达到24h无痛或基本无痛后，持续该剂量，连续观察2周。
B组口服硫酸吗啡缓释片，初时剂量每次30mg，q 12h，根据患者用药后对疼痛强度的评价，然后根据疼痛程度调整剂量和时间，疼痛不能缓解按30％～50％增加剂量至24h无痛或基本无痛，连续观察2周。
1.3 疗效评定标准
1.3.1 疼痛强度判定
采用视觉模拟评分法（visual analogue scale， VAS）［2］：划一长10cm平行直线，一端为无痛，一端为剧痛，患者根据自己感受的疼痛程度在直线上选择某一点以代表当时疼痛程度。
1.3.2 镇痛疗效判定
由医务人员根据患者缓解程度按疼痛缓解评价标准［3］记录。完全缓解(CR)：无痛；部分缓解(PR)：疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本不受干扰，能正常生活；轻微缓解(MR)：疼痛较给药前减轻，仍有明显疼痛，睡眠受干扰；无效(NR)：与给药前比较，疼痛无减轻。总体疼痛缓解率=（CR例数＋PR例数）/完成方案总例数。
1.3.3 不良反应
由医务人员记录患者血压、呼吸、心率，观察用药过程中出现的不良反应，并判定不良反应与药物的相关性。不良反应程度WHO标准分级为0、1、2、3、4度进行评价［4］。
1.4 统计学处理
采用χ2检验对所得进行统计学分析，P＜0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
两组在年龄、体重、治疗前VAS评分无显著差异，见表1。表1 两组患者一般情况（略）注： * P>0.05 。
2.2 镇痛效果比较
A组患者总体缓解率为90.3%，B组患者总体缓解率为90.5%。组间比较，总体缓解率的差异无显著性（P＞0.05），见表2。表2 两组镇痛效果比较（略）
2.3 不良反应
两组患者用药后血压、呼吸、心率未出现明显变化。不良反应包括恶心呕吐、便秘、头昏、嗜睡、排尿困难等，其中排尿困难（A组2例、B组3例）因例数较少，未进行发生率统计。组间比较，不良反应严重程度、发生率差异无统计学意义（P>0.05），见表3。表3 不良反应发生类型、例次和严重程度（略）
3 讨论
据调查，2000年我国癌症死亡人数为140万～150万，发病人数为180万～200万［5］，晚期癌症病人疼痛发生率可高达75%～90%［6］，疼痛严重影响其生活质量。晚期癌症患者因各种原因丧失治疗癌症机会，希望在有限的生命能高质量的生活而不是延长生命。
阿片类镇痛药镇痛特点是减轻疼痛感觉，又能改善疼痛引起的情绪反应［7］，镇痛作用强，且长期、大量使用无明显器官毒性，无天花板效应［8］。在治疗中度及重度的癌症疼痛患者，阿片类镇痛药具有无可取代的地位。因此，国际麻醉药品管制局(international narcotics administration bureau，INCB)强调必须保证镇痛治疗的阿片类镇痛药的供应［9］。吗啡主要激动μ型受体，而对κ及δ型受体仅有微弱的激动作用。美沙酮进入体内后与μ型受体有强亲和力（与吗啡相同），与δ型受体有一定亲和力，与κ型受体亲和力较低，不是纯的μ型受体配基，它与δ型受体结合而产生交叉反应占30%，与κ型受体占25%，而吗啡相应值为2%和0.6%［10］。盐酸美沙酮片口服给药后达峰时间一般为3h，消除半衰期个体差异很大，单次给药时半衰期为12～18 h（平均15 h），镇痛维持8～12 h，长期给药时因其蓄积作用而达到13～47 h（平均25 h）。美沙酮与吗啡均属强阿片类镇痛药，美沙酮药效及副作用与吗啡相似，但美沙酮的半衰期较长，因此易于蓄积，药代动力学比较复杂，个体差异较大 ［11］。硫酸吗啡缓释片是WHO和卫生部联合推荐的治疗中重度疼痛的一线镇痛剂。长期应用吗啡可产生耐受性、依赖性和严重不良反应而须采取阿片类药转换(opioid rotation)［12］。Lwalor报告，用吗啡等药无效的癌症疼痛病人改用美沙酮有效，这是因为美沙酮与吗啡的交叉耐受性不完全，而且美沙酮是NMDA受体的拮抗药，而NMDA受体与阿片类药耐受性发生有关［13］。
本研究表明，盐酸美沙酮片总缓解率为90.3%，硫酸吗啡缓释片总体缓解率为90.5%，总的缓解率的差异无显著性。使用盐酸美沙酮片与硫酸吗啡缓释片的不良反应主要包括恶心呕吐、便秘、头昏、嗜睡、排尿困难等，其中排尿困难（A组2例、B组3例）因例数较少，未进行发生率统计。两组比较，不良反应严重程度、发生率差异无统计学意义（P>0.05），经对症处理后患者均可耐受，不影响患者继续用药。因此，我们认为盐酸美沙酮片与硫酸吗啡缓释片对于重度癌痛患者镇痛疗效可靠，安全、方便。对于吗啡耐受晚期重度癌痛患者，推荐使用盐酸美沙酮片。
【参考】
1 Morley JS，Makin MK. The use of methadone in cancer pain poorly responsive to other opioids.Pain Rev，1998，5： 5l～58.
2 董志伟，谷铣之.临床肿瘤学.北京：人民卫生出版社，2002,386.
3 孙燕，周际昌．临床肿瘤内科手册．第4版．北京：人民卫生出版社，2003,53．
4 周际昌.实用肿瘤内．第2版．北京：人民卫生出版社，2003,29～30．
5 董志伟,乔友林,李连弟,等.中国癌症控制策略研究报告.中国肿瘤，2002，11（5）：251～252.
6 孙燕，顾慰萍.癌症三阶梯止痛指导原则.第2版.北京:北京医科大学出版社，2002,2：15～17.
7 徐叔云.临床药.北京:人民卫生出版社，2004,201.
8 中华人民共和国卫生部药政管理总局.癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则.
9 WHO Medical need for opioid analgesics． In： WHO．ed． Achieving balance in national opioids control policy：guidelines for assessment．Geneva：WHO．2000，3～4.
10 张凤文，高鲁渤，周鹏 美沙酮替代吗啡治疗晚期重度癌痛的临床观察.中国肿瘤临床，2000，27（9）：703.
