二甲双胍在治疗多囊卵巢综合征中的应用
【摘要】 目的： 测定和比较二甲双胍多囊卵巢综合征（PCOS）妇女3个月前后临床、生化、激素及超声变化。方法： 50名患PCSO妇女，25名未婚和25名已婚不育，参加本前瞻性临床研究。治疗前基础检查包括体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、Ferriman Gallwey 多毛评分、月经类型、空腹胰岛素水平、血脂、口服糖耐量试验（OGTT）、血清促性腺激素、雌二醇（E2）、睾酮、雄烯二酮、性激素结合球蛋白（SHBG）及硫酸脱氢表雄酮（DHEAS），患者给予二甲双胍1000mg冶疗6个月后，重复以上检查项目。结果： 50名妇女中41名完成治疗，BMI、WHR、月经周期性（80.5%）、排卵率（66%）及妊娠率（28%）明显提高。统计分析可见黄体生成激素LH/FSH比值明显下降及促卵泡激素（FSH）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇上升而总胆固醇水平下降，卵巢体积、卵巢间质厚度和卵泡数目改善，多毛、痤疮、其它性甾体激素和血脂水平没有改变。结论： 6个月二甲双胍治疗可以改善多囊卵巢综合征妇妇的月经周期和受孕能力。
【关键词】 多囊卵巢综合征 二甲双胍 高雄激素血症 高胰岛素血症
多囊卵巢综合征（PCOS）可以发生在生育期的任何年龄，是妇科临床最常见的疾病之一。临床特征为月经稀发、闭经、多毛、肥胖及双侧卵巢增大多囊改变［1］。PCOS内分泌紊乱的特点是高雄激素血症和高胰岛素血症。近年临床和实验室证据表明PCOS中高雄激素血症的发生事实上是由高胰岛素血症引起。胰岛素拮抗是这些妇女的显著特征，从而使这些患者因胰岛素拮抗导致II型糖尿病、动脉粥样硬化和子宫内膜癌等其它疾病的发病风险升高［2］。
随着对此疾病的认识不断深入，提出了新的治疗方案。二甲双胍是双胍类口服降糖药，通过抑制肝脏葡萄糖产生，降低肠道葡萄糖吸收，外周组织在受体后水平促进葡萄糖的吸收和利用，还可上调胰岛素受体数目却不影响胰岛素浓度，因此血糖正常患者不引起低血糖。
虽然二甲双胍的治疗作用在全球已经有一些报道，但在治疗PCOS中的作用仍存在争议。目前缺乏PCOS妇女的临床和生化特征方面的数据。本研究目的是探讨二甲双胍治疗PCOS妇女在临床、生化、激素和卵巢超声的作用。
1 材料和方法
本次前瞻性临床研究自2001年1月～2006年6月在妇产科门诊进行，共接纳50名妇女例末婚PCOS患者和25例已婚不育PCOS患者，年龄15～35岁。所有患者根据诊断标准进入研究：包括月经稀发、继发闭经和高雄激素血症的临床表现，如多毛、痤疮，或超声显示双侧卵巢多囊改变。根据以上标准定义为PCOS患者，而不论生化证据是否符合高雄激素血症。排除标准包括糖尿病、吸烟、服用甾体类激素、两年内服用过影响脂代谢的药物、双侧输卵管堵塞、子宫内膜结核、男性因素不孕患者。本研究所有患者均签署知情同意书。
初诊时记录产科病史、月经类型（既往和现在）、Ferriman Galwey 多毛评分、是否存在痤疮、溢乳、甲状腺肿大及黑棘皮症。卵泡期使用Sonaline Versa 型（德国西门子）3.5 MHz 探头超声仪经腹行盆腔检查，记录卵巢体积（0.523×长×宽×厚）、间质厚度和卵泡数。将双侧卵巢值相加除以2为期均值。此外，不育患者还行经前子宫内膜活检、经后子宫输卵管造影和丈夫精液分析检查。按照世界卫生组织（WHO）技术由同一观察者进入人体测量学测定。身高（米）要求赤足测量精确到0.5cm，体重（kg）使用数字秤轻薄着精确到100g，周径使用软尺站立位测量精确到1mm，腰围为通过第12肋下缘和髂棘中点的连线，臀围取臀部最宽的部位。体重指数（BMI）和腰臀比（WHR）。月经周期第2天取静脉血测定卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、总睾酮、雄烯二酮、性激素结合球蛋白（SHBG）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）。夜间禁食10～12h取血测定空腹胰岛素、泌乳素和T3、T4、TSH水平。激素测定采用化学发光法。口服糖耐量试验（OGTT）检查前，患者每天至少进食300g的碳水化合物饮食3天。夜间禁食后取静脉血测定基值。服用75g葡萄糖后60min和120min分别再次取血样。使用美国糖尿病协会（ADA、1997）的评估标准［3］。血脂水平，包括总胆固醇（Chol ）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白（LDL）的测定采用酶卡路里技术。
从月经周期第1天开始二甲双胍治疗共6月。所有妇女服用500mg二甲双胍片（盐酸二甲双胍），每天2次，维持原有饮食、活动，记录月经情况和疗程中任何副反应。
PCOS不孕妇女每月监测卵泡。月经周期第10天开始每隔2～3天行盆腔超声检查。卵泡达到或超过18mm，立即肌肉注射β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）5000IU，并指导性生活时间。如果卵泡平均直径达到18～20mm且以后超声检查发现卵泡破裂消失，可认为排卵,记录治疗期间是否妊娠。6个月结束时记录所有患者BMI、WHR、多毛评分、痤疮、月经类型、OGTT、空腹胰岛素、月经第2天的LH、FSH、E2、睾酮、雄烯二酮、DHEAS、SHBG、T3、T4、TSH、泌乳素、血脂、平均卵巢体积、间质厚度和卵泡数。
所有受试者的数据输入计算机数据库，运用SPSS7.5高级统计软件分析。所有变量符合正态分布，参数分析使用均数、均数标准差和标准误。治疗前后参数的差异采用配对资料t检验，非参数变量采用卡方检验和Wilcoxon符号秩次检验。采用皮尔森系数计算相关性。
2 结果
共接纳50名PCOS妇女进入研究。完成6个月研究随访资料完整的为41例。分析这些妇女的资料，其中23例为未婚PCOS妇女，18例为已婚不孕PCOS妇女。其余的9例，1例因症状无明显改善而放弃治疗，1例失访，7例冶疗期间妊娠。
二甲双胍治疗前后平均体重指数分别为25±3.5kg/m2和23.8±3.3kg/m2，差异有统计学意义（P<0.05）。平均体重减少4.7%（61±10.3kg和58.1±9.6kg），平均WHR也从治疗前（0.75±0.02）明显下降（P<0.05）到治疗后的（0.72±0.04），然而多毛和痤疮都未见明显变化。
8例（19.5%）前月经周期正常的患者，6个月结束时没有变化。26例（63.5%）月经稀发患者，其中21名（80.7%）月经周期恢复正常，其余5例（19.3%）未见改变。4例（9.7%）继发闭经患者中，3例（75%）出现稀发月经，1例恢复正常周期（25%）。接纳时月经频发的3例（7.3%）患者，治疗6个月后周期恢复正常。月经周期总体改善率占80.5%。见表1。表1 二甲双胍冶疗前后的月经周期（略）
冶疗初期4例（9.7%）患者诊断为OGTT受损。其中之一空腹血糖异常，其余3名糖负荷后2h血糖增高。这些变化在冶疗6个月后正常。无一例患者符合NIDDM诊断。
二甲双胍治疗后激素浓度变化见表2。8例患者（16%）治疗前有高胰岛素血症。其中6例患者6月治疗结束时有完整数据。所有6例患者胰岛素水平正常。二甲双胍使LH水平及LH/FSH比值下降明显，FSH水平升高。空腹胰岛素、空腹血糖与空腹胰岛素比值、E2、总睾酮、雄烯二酮、DHEAS及SHBG水平没有影响。泌乳素、T3、T4和TSH的平均基线水平保持不变。表2 二甲双胍对激素浓度的影响（略）注：* 有统计学意义。
总胆固醇、LDL、HDL及甘油三酯水平在接纳时均处于正常范围，见表3。二甲双胍治疗后HDL水平显著升高，总胆固醇、胆固醇/HDL、LDL/HDL比值显著下降，均有统计学意义。甘油三酯和LDL水平无变化。表3 二甲双胍对血脂水平的影响（略）注：* 有统计学意义。
卵巢平均体积、间质厚度和卵泡数在二甲双胍治疗后明显下降，见表4。6个月治疗后总排卵率为66%，妊娠率为28%。表4 PCOS妇女二甲双胍治疗的超声特征（略）注：* 有统计学意义。
冶疗期间未发现严重副作用。4名患者有轻微的恶心、呕吐、乏力、脱发及面部色素沉着。
3 讨论
PCOS可能由于青春期遗传因素、肥胖及胰岛素受体后缺陷导致胰岛素抵抗等相互作用而引起。
本研究表明高胰岛素血症在PCOS中并不常见，评估胰岛素抵抗比测胰岛素值更具敏感性。不管胰岛素抵抗的病困机理如何，使用药物降低肠道对葡萄糖的吸收、抑制肝葡萄糖产生及从受体后水平促进外周组织葡萄糖吸收利用是符合逻辑的。二甲双胍具备上述特性且副作用小耐受性好。乳酸中毒和低血糖很罕见。
本研究中二甲双胍治疗显著改善BMI及WHR，最重要的改变是月经类型，高达80.5%月经紊乱的妇女恢复月经。二甲双胍治疗后总排卵率达到66%和妊娠率达28%。曾报道PCOS妇女中20%存在糖耐量受损和40%存在II型糖尿病。本研究中，糖耐量低减为9.7%，明显低于前述报道。一些研究提示遗传缺陷和种族差异可能是糖耐量受损发生率较高的其他原因。
平均空腹血清胰岛素浓度、总睾酮、雄烯二酮、DHEAS、SHBG、E2及空腹血糖与空腹胰岛素比值没有改变。但是，FSH水平显著升高，LH水平和LH/FSH比值下降。本研究主要的入选标准为月经紊乱、临床高雄激素体征和超声所见，而其他研究更注重代谢紊乱，如睾酮、LH/FSH比值增高和高胰岛素血症。本研究中无1例患者血脂异常。6个月治疗结束后，HDL胆固醇和LDL/HDL比值显著改善。本研究中96%的患者存在卵巢增大。二甲双胍治疗使卵巢间质厚度、卵巢体积和卵泡数目显著下降。
综上所述，二甲双胍治疗显示平均体重下降4.7%以及80.5%的月经周期有改善，血清LH水平和LH/FSH比值有显著性下降，FSH水平显著升高。总胆固醇水平显著下降和HDL胆固醇上升。不孕妇女，总排卵率达66%和妊娠率达28%。这些有益的作用使二甲双胍在PCOS妇女的治疗中具有更广阔的应用前景。
【】
1 Goldzieher JW, Green JA. The polycystic ovary: clinical and histopathological features J Clin Endocrinol Metab 1962，22:325～328.
2 乐杰.妇产.第6版.北京：人民卫生出版社，2004，97～106.
3 曹泽毅.中华妇产科学.北京：人民卫生出版社，1999.
