支气管肺发育不良的诊断及防治进展
【关键词】 支气管肺 发育不良 诊断 防治进展
支气管肺发育不良（BPD）的概念由Northway等［1］在1967年首次提出，近年来其发生率的增高使其成为NICU最为棘手的问题之一。产前糖皮质激素和出生后外源性表面活性物质的应用，以及保护性通气策略的实施，使BPD表现形式发生了很大变化。这促使更多的学者加强对本病的研究，不断完善临床诊断标准及寻找更为有效的防治方法。
1 定义及诊断标准
Northway等［1］指出：BPD见于患呼吸窘迫综合征（RDS）或肺透明膜病变且需长期高压机械通气及高浓度用氧的早产儿。根据其临床表现、肺部放射学和病表现分成四期。Pursey［2］1965～1967年对51名患呼吸衰竭的新生儿进行正压通气治疗的观察，发现患BPD的新生儿并非绝对患有RDS，并提出RDS不能作为诊断BPD的必要条件。此后更多的临床研究均支持该观点。1979年Bancalari等［3］将BPD定义为：（1）患呼吸衰竭的新生儿；（2）需要机械通气至少3 d并且持续给氧超过28 d；（3）有呼吸困难的体征和肺部的放射学表现。这个定义在1980～1990年之间被广泛作为诊断标准。然而随着围产期医疗水平的不断提高，早产儿（尤其是极低出生体重儿）存活率的提高，以Jobe AJ［4］为首的研究者们发现BPD多发生于产重≤1 kg的早产儿，并且较多发生在产后仅有轻度或没有肺部疾病，需要低浓度氧或不需要氧疗及机械通气的低出生体重儿。患儿在住院期间逐渐出现氧依赖，并且持续时间超过纠正胎龄36周。同时在影像学方面，Northway阐述的4阶段典型X线表现已不多见。某些患儿胸片甚至仅表现为肺过度充气和肺纹理轮廓模糊，轻型病变X线常无明显改变或仅见毛玻璃状改变。这种“新型BPD”无疑使既往的定义再次出现争议，同时在疾病严重程度的判断标准上既往定义也从未明确。2000年6月美国国家儿童保健和人类研究院（NICHD），美国国家心脏、肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办了BPD研讨会，提出了新的诊断标准：（1）新生儿持续用氧至少28 d；（2）肺部放射学异常表现。并根据BPD病情轻重进行分度（见表1） ［5，6］，指出胸部X线不作为疾病严重性的评估依据。目前国内更多的临床医生采用下列标准［7］：（1）机械通气28 d后仍依赖氧且在胸片上有异常表现；（2）校正胎龄至36周仍依赖吸氧。大多数的极低出生体重儿多按校正胎龄至36周仍依赖吸氧进行诊断，这些患儿可能从来没有严重的RDS，亦无应用人工正压通气和（或）吸高浓度氧史，X线表现也较轻微。针对X线的不典型性，胸部CT被更多提倡使用，可以早期发现肺部的各种间质性病变，对早期诊断BPD具有重要价值。
表1 BPD病情分度（略）
2 预防及治疗
对于BPD的治疗除了对症处理外，更多着眼于与其发生密切相关的病因及发病机制的干预防治。
2.1 外源性肺表面活性物质（PS）
早产儿肺发育不成熟使肺表面活性物质缺乏，后期持续正压通气强迫缺乏肺表面活性物质的肺泡被动开放和关闭更易导致肺损伤。自1980年以来，研究者们发现PS的使用可使RDS患儿症状得到缓解，随后有学者将生后3 d内与3 d后分别使用PS的RDS患儿进行比较，观察病情的转归和BPD的发生情况，结果发现早期使用PS组明显缩短需机械通气的时间及降低BPD发病率［8］。但PS能否降低“新型BPD”的发生率呢？Bancalari E［9］提出“新型BPD”的产生主要是多种因素协同作用导致机械通气的时间延长以及炎症反应的爆发，肺表面活性物质的治疗虽然可以使重症患儿病情得到缓解，减少死亡率，但并不能从本质上减少其发生率。目前国内对早产儿（胎龄<30～32周，产重<1 200 g）及RDS的患儿可气管内给予肺表面活性物质（固尔苏）100～200 mg/(kg·次)，从而有效预防RDS的发生，或减轻其严重程度，缩短机械通气时间，减少BPD发生的可能。
2.2 机械通气
机械通气解决了肺的通气障碍，但同时可能带来肺组织继发性损伤。BPD的患儿对呼吸机给氧产生依赖，必然进一步造成肺损伤。怎样才是安全的机械通气？一般认为机械通气呼吸参数调整应以能保持正常的血pH值（pH 7.4）、氧分压值（PaO2 > 60 mm Hg）（1 mm Hg = 0.133 kPa）和二氧化碳分压值（PaCO2 40 mm Hg），但在临床实践中这种所谓的“正常值”却不是恒定不变的。Mariani等［10］的实验表明，把PaO2定在大约50 mm Hg是较安全的且较少有BPD发生。对于已产生BPD的患儿，不能强求其血气达到理想水平，应使PaO2维持在可耐受性低水平（50～55 mm Hg）和最高PaCO2（50～60 mm Hg）之间，从而减少肺损伤。同时要尽可能限制吸气峰压、潮气量（4～6 mL/kg）、吸气时间（0.3～0.5 s）和氧浓度。研究者们还提出可以使用改进呼气末正压（PEEP）、间歇指令通气、高频震荡通气和高频喷射通气等方法，但CoBlson博士的实验小组对早产狒狒和绵羊进行机械通气的结果表明［11，12］，对肺表面活性物质极不成熟的狒狒和绵羊进行常规通气，可导致新BPD特征性的肺泡和血管发育停滞，在进行高频/低潮气量通气的绵羊和常规通气（或高频振荡通气）的狒狒也出现类似发育停滞现象。因此目前并没有明确证据证明这些方法可以降低发病率。
2.3 氧疗法
适宜的氧疗有助于减少BPD的发生。Askie等［13］随机将358例超低出生体重儿按血氧水平分为91%～94%与95%～98%两组，发现高血氧水平对患儿的生长发育并无明显的好处，血氧过高还会造成肺及视网膜病变，同时高浓度氧在体内形成高活性的氧自由基造成肺损伤。因此，现在提倡早产儿采用低流量鼻导管给氧，以氧浓度维持在组织可耐受的最低水平PaO2（50～55 mm Hg），并采用经皮氧饱和度监测，随时进行适当调整，有助于临床合理进行氧疗，最终减少BPD的发生。
2.4 糖皮质激素（GC）
激素具有抑制炎症反应，减轻支气管痉挛及肺水肿和肺纤维化，促进肺抗氧化酶及表面活性物质的生成，改善肺功能等作用。20世纪90年代已成为BPD预防与治疗的常规用药。但近年来对BPD患儿激素应用进行回顾性研究发现激素会影响肺成熟、体格发育、神经运动发育和加重视网膜病变，并且易造成高血糖、高血压、肠穿孔以及增加感染机会。因此，在美国、加拿大等国家不主张使用糖皮质激素预防和治疗BPD，并于2002年对产后应用激素预防或治疗早产儿慢性肺疾病的临床研究资料进行［14］，提出不主张将激素全身给药作为极低出生体重儿预防或治疗慢性肺疾病的常规方案；生后激素仅用于严重呼吸衰竭需持续辅助通气和依赖高浓度氧者，用药时间尽可能短，剂量按0.15～0.25 mg/(kg·d)，每12 h一次，递减，连续用3～5 d，静脉或口服给药。
2.5 利尿剂及支气管扩张剂
利尿剂用于BPD引起的肺水肿效果显著。在迅速控制肺水肿，改善肺顺应性，减低气道阻力，改善肺功能等方面呋塞米（速尿）为首选。每日l～2 mg/kg，每周用2～3 d，直至能够停氧。应用过程中应监测血清电解质，防止利尿剂治疗的副作用，不主张长期使用。支气管扩张剂如氨茶碱、β2?受体激动剂可降低气道阻力，扩张气道，改善通气功能，兴奋呼吸中枢，增加膈肌运动及利尿等，对已发生BPD的患儿可以全身或局部应用。
2.6 其他
2.6.1 抗感染 BPD患儿易合并肺部及全身感染，导致病情恶化而危及生命。应密切观察是否合并感染，根据病原有针对性选择抗生素，足量足疗程治疗。
2.6.2 限制液体 Stephens BE等［15］将204个极低出生体重儿分成3组，分别给于不同量及张力的液体治疗，观察结果发现早期大量补液［170 mL/(kg·d)以上］会增加患PDA的风险。而PDA存在左向右分流，肺血流量及肺液增加，肺功能降低和气体交换减少，增加BPD易感性［7］。同时BPD患儿肺部液体平衡异常［16］，对液体耐受性差，补充过多时易出现肺间质和肺泡水肿，使肺功能恶化，因此应严格控制液体量，一般每天控制在80～100 mL/kg。
2.6.3 营养支持 肺的正常发育、抗损伤以及修复能力均有赖于充足且合适的营养支持。BPD患儿呼吸增加，氧耗量大，能量消耗也加大，因此必须保证热卡的供给，一般需要140～160 kcal/(kg·d)。微量元素和各种维生素对肺的发育亦很重要，应适当补充。
2.6.4 NO吸入 Schreiber等［17］对生后3 d内、出生胎龄小于34周、体重小于2 000 g并患RDS行机械通气的早产儿，第1 d给予10×10-6的NO吸人，继而用5×10-6的NO连续吸人6 d，结果证明生后早期吸入NO可降低BPD的发生率。然而Barrington KJ［18］在随后的研究中指出，NO在治疗需机械通气的重症早产儿中并没有效果，而且会增加颅内出血的危险性，对BPD预防也没有显著作用。但这些观点均存在争议，需要更多的研究去证明。
2.6.5 人类重组抗氧化酶?超氧化物歧化酶（rhCuZn） 对于可能发生BPD的小早产儿，出生时预防性气管内滴人rhCuZn，可增加抗氧化防御能力，预防氧化应激反应导致的长期肺损伤，是目前试用于临床的一种有前景的预防BPD药物［19］。
对于BPD的防治目标［6］，我们希望能尽量避免或减少导致此病的病因，采取积极的综合措施早期控制症状，尽可能的改善肺功能，减少肺损伤，维持适当的氧合并促进肺发育，早期预防和治疗呼吸系统感染，避免治疗本身的副作用，减少住院时间，确保患儿身体及神经心理活动的生长发育。随着更多的基础和临床研究，特别是对肺发育和BPD发生机制的深入研究，相信一定能寻找到更为有效且副反应小的防治方案。
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