儿科临床药师在治疗药物监测中的作用

                           作者：高璇，张旭晖，曹迪，李智平

【关键词】  儿科 临床药师 药物监测

治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）是近30年来形成的一门临床医学分支学科，也是临床与药物药理作用、药物相互作用、毒性之间的关系，从而制定个体化给药方案，以提高患者的依从性，提高临床用药的安全性、有效性和减少不良反应的发生，已经成为临床药师重要的工作内容。

    儿科患者尤其是新生儿和早产儿，各种生理功能包括自身调节功能尚未充分发育，对药物的反应比较敏感，与成年人有很大的差别，因而更加需要根据年龄、发育水平、整体健康状况进行合理的个体化药物治疗。我院自1999年开始采用以荧光偏振免疫法为原理的血药浓度快速分析仪（TDx?FLx，美国Abbot公司）对在我院住院和门诊使用卡马西平（Carbamazepine，CBZ）、丙戊酸（Valproate，VPA）、地高辛（Digoxin，DIG）、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）和环孢素A（Cyclosporine A，CsA）等药物的患儿进行血药浓度监测，将临床药和血药浓度测定技术两者紧密结合，对于我院患儿合理用药、制定和调整个体化用药方案、药物中毒急救、减少不良反应和提高治疗水平具有积极的意义。下面就我院儿科临床药师的TDM实践，分析和探讨如何做好这项工作。

    1  药物服用方法问题

    VPA缓释片为一种外包薄膜的骨架片［1］，药片外的这层薄膜是保护其骨架缓释的一个关键，因此在服用时必须整片吞服或依据其片上的划痕掰开吞服，不能咀嚼，以免破坏其完整性。例1，患儿，9岁，体重22 kg，临床诊断为癫痫，晚上临睡前（9 Pm）服VPA缓释片1片（0.5 g），次日晨（9 Am）测定血药浓度仅54.76 μg/mL。由于发作不能被控制，在9 Am时增加1次服药半片（0.25 g），发作控制仍不理想。经临床药师仔细询问才发现此患儿服药时是把药片嚼碎后吞下，破坏了药片外包膜及骨架结构，使其失去缓释作用。纠正服药方法后仍采用每晚临睡前（9 Pm）服药1片方案，再于晚上服药前测定谷浓度为66.04 μg /mL，发作控制良好。

    例2，我院临床药师对我院近3年来小于3岁按常规剂量使用地高辛（DIG）注射剂与口服DIG酏剂的患儿血药浓度监测结果进行统计分析研究［2］，发现使用DIG注射剂108例血药浓度为（1.72±0 .88）ng/mL，使用DIG酏剂173例血药浓度为（0.89±0.45）ng/mL，两者差异有统计学意义（P<0.01）。经仔细分析排查，查明使用DIG酏剂患儿血药浓度偏低的原因是为了方便服药：临床上常将DIG酏剂加入单糖浆或蒸馏水中，因此改变了DIG酏剂的pH值，使DIG析出并粘附于服药杯壁上；同时未注意酏剂与蒸馏水的表面张力不同，在确定用药剂量时误将每毫升为31～32滴的DIG酏剂当作每毫升20滴的蒸馏水，导致服药剂量明显减少。临床药师将此情况与医务科及时沟通，临床医生采纳了意见并改进了服用方法，使患儿血药浓度达到有效治疗浓度，缩短了住院时间，加速了床位周转率。

    例3，患儿，女，6岁，因再生障碍性贫血长期服用环孢素A（CsA）微乳化制剂0.3 mL，每12 h一次，且来我院做定期的血药浓度监测，某次的监测结果为5.33 ng/mL，临床药师立即通过信息科与患儿家长联系，家长自述是因为药品正好服用完，最后一次服用剂量为平常的一半。临床药师对家长进行用药指导，指出病情的良好控制取决于服用方法及剂量的正确无误。

    在日常工作中经常会碰到一些患儿漏服、少服药，有时是因为患儿的依从性较差，有时是因为患儿家长害怕药品产生不良反应，有时是因为患儿家庭情况不佳，家长负担不起。临床药师与患儿家长积极沟通，使其对药品的不良反应有更明确的认识，同时告诉家长，从经济角度考虑，按时服药、定期做血药浓度监测，短期内患者的医疗支出会有所增加，但从长远看，总体医疗费用的支出呈下降趋势。

    2  药物相互作用问题

    开展TDM工作，不仅意味着要提供准确的血药浓度监测值，而且需要将测定结果和临床症状及合并用药结合起来综合考虑并做出合理解释，血药浓度监测的最终目的是尽可能高效、安全的治疗患儿，而不是仅将血药浓度保持在推荐的治疗窗口内。例4，患儿，男，年龄16 d，因新生儿重度窒息、新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）入院，医嘱VPA糖浆剂（德巴金）1 mL，每日2次口服。达稳态浓度后，监测血药浓度值为5.11 μg/mL（肝肾功能正常）。通过我科临床药师翻阅病史及与主治医生沟通发现，该患儿合并使用美罗培南、苯巴比妥、氯硝西泮等药物。苯巴比妥是广谱酶诱导剂，它能显著增加VPA的清除率，使其半衰期缩短，血药浓度下降；美罗培南可能通过降低血清丙戊酸浓度而引起严重的不良反应［3］。在药师的建议下，医生结合了患儿的临床症状及病原学检查，停用了抗菌药物美罗培南。

    在用药过程中，患儿往往无法主诉或主诉不清楚、不全面。特别是在门诊患儿中，有些所患疾病病程较长的患儿，在用药过程中有时同时患有其他疾病而增服了新的药物，可能由于药物相互作用导致血药浓度发生波动，或是食物因素影响药物的吸收，门诊患儿缺乏系统的用药调整指导。因此，临床药师要加强与家长的交流，取得家长的理解和支持，并指导家长提高对患儿疾病状况及治疗效果的观察水平。

    3  临床取样问题

    在实际工作中，临床取样时间、取样试管和取样部位选择不恰当是经常发生的问题。

    取血时间应在稳态后，如VPA需要3～4 d左右；CBZ有肝酶自身诱导作用且呈时间依赖性，故应在开始服药后1月取血，并测定谷浓度；DIG达稳态时间需要7 d左右，并应在服药后6～8 h后取血。

    服用剂型与取血时间对血药浓度有很大的影响。如服用VPA糖浆（一般每日服用2次）或普通片取血时间一般在早晨服药前，此时血药浓度为一天中最低值；而缓释片每日服用1次，若晚上服药则早晨可能接近峰浓度，应下次服药前取血。只有明确规定服药间隔时间和采血时间，才能得到准确数据。

    如监测目的是为了了解是否属于药物使用过量或药物相互作用引起的中毒，可测定峰浓度。对于浓度与药物疗效及毒性反应相关性差的药物，则须另选监测时间点，如CsA，可在给药后2 h监测峰浓度。由于CsA为亲脂性的免疫抑制剂，作用或毒性作用与游离型药物浓度无关［4］，因此应监测全血中的血药浓度。在抽血试管的选择上，服用CsA的患儿应选择有抗凝药物（如乙二胺四乙酸二钠）的试管，VPA、CBZ、DIG和MTX选择普通抽血试管。如为第二次抽血测定血药浓度，应注意取血时间的一致性，以保证可比性。例5，患儿，男，6岁，因患骨肉瘤住院，医嘱予MTX大剂量冲击疗法（HD?MTX），在用药开始后48 h，测定血药浓度值为0.23 μmol/L，在72 h测定的结果为0.47 μmol/L，在质控正常且排除操作因素后，临床药师与医生沟通得知48 h抽血取样时患儿正在进行水化碱化，取血部位为同侧手臂，由此可能使所取血中的MTX浓度低于体内的真实值，临床药师向医生解释48 h的血药浓度实际应高于0.23 μmol/L，取血时应注意取血手臂的选择，以免影响测定结果。

    4  建立健全信息系统

    目前我院使用的血药浓度监测单设如下几项：（1）患儿姓名、性别、年龄、身高、体重、门诊/住院号、病区、床号、送检日期、送检者、收费；（2）临床诊断、监测药物、监测目的、药物用法、并用药物、肝肾功能；（3）取样方式、取药时间、取样前一次给药剂量；（4）结果、药师建议、药师签名及日期。每个检验项目设立专用的记录本，详细记录血药浓度监测单上各项资料及监测结果，并将这些资料输入机建立资料库。常规检验每天下午发报告，急诊l h内发报告，会诊事先由医生填写会诊单并预约。如遇异常报告，临床药师立即与医师取得联系，共同商讨治疗方案。若是门诊患儿，临床药师暂时不发报告，等待患儿家长下次就诊时来临床药学室取报告，并仔细询问家长用药情况。以后，在条件允许情况下，可为某些特殊的患儿（如肾移植使用CsA的患儿）建立治疗药物监测手册，对患儿的用药历程及治疗情况有一个连贯性记录。

    我院目前的信息系统尚未完全达到化和化，血药浓度监测单需要医生手写，由于三甲繁重的诊治工作，医生有时书写的监测单会出现缺项，特别是门诊患儿，给临床药师对监测结果做出合理解释带来一定困难。合理的TDM结果取决于医生书写信息的完整性，这是TDM工作成功开展的关键。因此，有必要建立健全联网电脑信息系统，患儿的基本信息可在药师工作站查询到，省去医生每次监测手写的麻烦，又提高了工作效率，为更好的开展TDM工作奠定基础。

    5  展望

    治疗药物监测为优化药物治疗方法提供了一个的途径，TDM不仅仅是治疗药物监测，它还是一种多学科临床行为，包括临床药、临床病理学、临床化学、毒理学、分析化学和内科学等多种学科。TDM是临床药师开展临床工作的一个重要平台［5］。

    当然如何使TDM在临床上发挥更大的作用，借鉴国外临床药学中的一些先进理论和方法，也是儿科临床药学工作者需要进一步研究的课题。临床药师必须接受再，不断更新自己的专业知识，多与其他临床药师交流，学习其他医院临床药师工作的先进经验；主动参加到临床药物治疗活动中来，成为药物治疗团队的一员；更要注意扩大知识面，结合自己工作的实际情况，学习其他各门学科的内容，包括系统的医学知识和心理学知识，这样既有利于与临床的沟通，又有利于与不同年龄患儿及其家长的交流，从而更好地为儿科患者服务。

    目前我院常规监测的是血浆或血清中药物的总浓度。药物进入血液后有两种存在形式，一种是结合型药物：弱酸性药物与白蛋白结合, 弱碱性药物与α1?酸性糖蛋白（α1?AGP） 结合。另一种为游离型药物, 可产生药理效应的是游离型药物, 也只有游离型药物才能被机体转化和排泄。目前一般认为游离血药浓度和临床效果呈正相关［5］。临床效果显示测定游离血药浓度更有意义，尤其是对生理状态有所改变的患者，比如那些肾衰竭的患者，或是受到药物相互作用的患者，这些患者服用的药物被那些高蛋白结合率的药物从结合位点上置换出来。因此, 游离血药浓度监测越来越受到关注和重视, 并已成为治疗药物监测研究的热点之一, 它将在制定个体化给药方案、获得最佳疗效和减少不良反应等方面发挥重要作用。

【】
  ［1］ 卢 建, 张旭晖. 癫痫患儿使用丙戊酸钠缓释片时应重视的几个问题［J］. 实用儿科临床杂志, 2003, 18(8): 648.

［2］ 卢 建, 张旭晖. 地高辛酏剂的正确服用方法［J］. 应用药学杂志, 2004, 21(4): 287.

［3］ Cover?Orts FJ,Borrás?Blasco J,Navarro?Ruiz A,et al.Acute seizures due to a probable interaction between valproic acid and meropenem. The annals of pharmacotherapy, 2005, 39(3): 533?537.

［4］ Hughes TA, G aber AO, Montgomery CE. Plasmad distribution of cyclosporine within lipoproteins and “in vitro” transfer between very?low?density lipoproteins, low?density lipoproteins, and high?density lipoproteins ［J］. Ther Drug Monit, 1991, 13(4): 289.

［5］ Loralie JL, Bhushan MK. Toxicology: Then and now ［J］. Clinical Biochemistry, 2006, 39: 498?510.