促皮质激素治疗大田原综合征的疗效观察
【摘要】 通过分析大田原综合征（OS）用促皮质激素（ACTH）前后临床和视频脑电图变化特点，评价ACTH治疗OS的疗效。方法：收集深圳市儿童癫痫中心1999年5月至2006年12月住院的12例OS患儿的临床相关资料，回顾性分析其用ACTH 治疗前后视频脑电图变化特点。结果： 用药前12例患儿发作间期脑电图均见暴发?抑制现象出现，临床可见痉挛发作或强直痉挛发作及（或）部分性发作，并可见同期特征性发作图形。ACTH治疗2周后，2例患儿发作无明显改变；10例(83%)临床痉挛发作或强直痉挛发作改善，或痉挛停止，其中3例发作幅度减轻，发作频率减少，3例患儿视频脑电图可见家长不易注意到的微小临床发作，另外有1例患儿未见强直性痉挛发作，但仍有部分性发作存在， 3例（25%）患儿完全未见临床发作。发作间期背景脑电图有一定改善，无发作病例脑电图暴发?抑制现象消失。结论：大田原综合征用ACTH短期效果较好，可以作为一种治疗选择。用ACTH后视频脑电图监测是判断其疗效的重要方法。
【关键词】 促肾上腺皮质激素 大田原综合征 视频脑电图 抑制图形
Evaluation to efficacy of adrenocorticotropic hormone on Ohtahara syndrome
CHEN Yan1， CHEN Li1，WU Tao2，XIAO Zhi?tian1，HU Yan1，LIAO Jian?xiang1，CHEN Wei?yan1（1.Shenzhen Children’s Hospital of Gungdong Province,Guangdong Shenzhen 518026,China;2.Zhongshan Boai Hospital of Guangdong Province,Guangdong Zhongshan 528403，China）
［Abstract］ Objective： To evaluate the efficacy of adrenocorticotropic hormone on Ohtahara syndrome. Methods:To analyze retrospectively clinical and video?EEG characteristics before and after adrenocorticorticotropic hormone treatment in 12 patients with Ohtahara syndrome. Results: The interictal period EEG demonstrated a burst?suppression pattern during waking and sleeping states in OS, axial spasms and the partial seizures the interictal EEG were recorded. After two?week treatment with ACTH, there was no any effect in two cases, 10 cases (83%) got better in their spasms, among them three cases still had minor seizures, three cases had sutble seizures only captured by video?EEG but not recognized by parents, one case only left partial seizures. The left three cases (25%) became seizure (spasms) free. The EEG background improved in all cases. Burst?suppression pattern resolved in spasm free patients.Conclusions: With help of video?EEG monitoring we find clinical and EEG status getting better in OS patients treated with ACTH. ACTH might be a choice of OS treatment.Video?EEG might have important role in efficacy evaluation of OS treatment.
［Key words］ Adrenocorticotrop ic hormone; Ohtahara syndrome; Video?EEG; Burst?suppression pattern
大田原综合征（Ohtahara syndrome，OS）是年龄依赖性癫痫性脑病中严重的早期婴儿癫痫综合征，药物治疗效果多数不佳。Ohtahara等在1978年第一次描述了脑电图表现为暴发?抑制图形的早期婴儿年龄依赖性癫痫性脑病，1992年大田原综合征（OS）才作为一种新的综合征被接受。我们应用促肾上腺皮质素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）治疗了部分OS患儿，取得较好效果，现分析及OS患儿用ACTH前后视频脑电图变化特点，从而评价ACTH治疗OS的疗效。
1 对象和方法
1.1 对象
入组条件：发病年龄一般为3个月以内婴儿；多有明显器质性病变；临床发作形式多样，主要以强直痉挛发作为主；发作间期脑电图见清醒及睡眠中持续暴发?抑制图形。该项目为回顾性研究，获深圳市儿童医院医学伦理委员会批准。本组12 例OS患儿均为深圳市儿童医院癫痫中心病房1999年5月～2006年12月的住院患儿，其中男7例，女5例，发病年龄为出生后30 h～92 d，其中30 h 1例，7 d 1例，15～30 d 3例，～60 d 4例，～90 d 2例，92 d 1例，平均年龄35 d。
1.2 一般资料
12例患儿均行头颅CT 和（或）MRI 检查及101种常见遗传代谢性疾病尿筛查、肝肾功能、血、尿常规检查。影像学检查异常8例，其中显示非对称性脑发育不良或局限性脑损伤等5例，显示双侧广泛性脑发育不良、脑萎缩等3例。另外有1例为有机酸血症，1例为高胆红素血症，2例出生时有窒息史。
1.3 方法
12例患儿在未用ACTH前均应用美国Nicolet Biomedical公司的BMSI 6000 128通道全数字化长程视频脑电图仪，按照国际10?20 系统安装19导记录电极，双侧耳电极作为电极，并附加心电图、颌下肌电图及左右侧眼动图，进行3 h视频脑电图监测；之后所有患儿均使用上海第一生化有限公司生产的注射用ACTH，每天20～25 IU静脉滴注治疗，治疗2 周后停用ACTH时再行3 h视频脑电图监测，分析脑电图结果，判断有无临床发作，对比治疗前后脑电图变化特点。
1.4 疗效判断标准
ACTH治疗2周，停用2周内评价疗效。临床和视频脑电图结合评价疗效。痉挛发作或强直痉挛发作减少50%以上或发作肉眼观察不明显认为有效。脑电图改善：背景改善，或暴发?抑制改善（暴发?抑制减少，抑制时间缩短），或暴发?抑制消失，均视为脑电图改善。
2 结果
2.1 用ACTH前患儿临床发作及视频脑电图所见异常改变
2.1.1 发作的临床表现 OS患儿发作频繁，多在入睡前及刚睡醒后出现发作。所有患儿每天出现成簇强直痉挛发作为10～30串不等，每串发作多可见10～20次强直痉挛发作，其中2例患儿每串发作可见上百次强直痉挛。12例患儿通过3 h视频脑电图均监测到1～3串成簇强直痉挛发作，发现其中1例为不对称性丛集性痉挛伴强直发作；1例为丛集性痉挛发作前后伴随部分性发作；3例除痉挛发作外，还有与痉挛不同时出现的部分性发作；3例为单次痉挛伴强直发作；另有4例为对称性丛集性强直痉挛发作。
2.1.2 发作期脑电图改变 强直痉挛发作同期脑电图改变主要为双侧高幅多相不同步慢波后见广泛性低电压。部分性癫痫伴痉挛发作同期脑电图异常改变：同时具有部分性发作（2例为额区为主，1例为颞区为主）起源的脑电图改变和痉挛发作的脑电图改变特点。
2.1.3 发作间期脑电图异常改变 OS发作间期特征性脑电图改变为清醒及睡眠中持续性暴发?抑制图形。暴发?抑制图形(BSP)的特点为高波幅暴发段与低平抑制段脑波类似周期性出现，暴发段见高幅（150～300 uV）、不规整慢波混合多灶性尖（棘）复合波、尖（棘）慢复合波持续1～3 s后出现低平抑制图形，抑制段一般持续3～10 s后又出现暴发图形，如此反复。睡眠中抑制时间较长。
2.2 用ACTH后患儿临床发作及视频脑电图改变
2.2.1 用ACTH后患儿精神状态改变 用ACTH后2例发作次数无明显改变的患儿，精神状态等一般状况无明显改变，另有3例患儿用出现ACTH后较严重的兴奋等副作用，其余7患儿一般情况均有好转，突出表现为眼神较前灵活，出现微笑。
2.2.2 用ACTH后临床发作及发作期脑电图改变 用ACTH后2例患儿发作次数及发作程度均无明显改变；3例患儿发作次数明显减少，每天只见1～5串成簇强直痉挛发作或只见单次痉挛发作，发作幅度减轻，发作频率减少超过50%；3例患儿虽无明显临床发作，但视频脑电图可见表现为轻微点头的微小痉挛临床发作，一般在视频脑电图监测过程中首先见到发作期脑电图异常改变，之后再同步回放视频时才可察觉到患儿的轻微发作，家长不会注意到；另外有1例患儿未见强直痉挛发作，但仍有部分性发作存在，发作期脑电图表现为右额区为主起源的部分性发作脑电图改变；3例患儿完全未见临床发作。所有（强直）痉挛发作的发作期脑电图改变主要以低幅快活动为主。从痉挛发作来看，ACTH 2周无发作3例（25%），总有效83%。
2.2.3 用ACTH后发作间期脑电图改变 用ACTH后所有患儿脑电图背景活动均有改善。不管发作控制与否，暴发段脑波波幅明显下降，抑制段脑波波幅有所升高，8例患儿发作间期睡眠脑电图以高?低波幅交替现象（暴发?抑制现象改善）为主要背景，4例患儿清醒及睡眠脑电图均见连续性图形（见下图示）。完全控制发作的3例患儿中，其中2例3月龄患儿的睡眠脑电图可见纺锤波出现，暴发?抑制现象消失。所有患儿清醒及睡眠脑电图均可见全导弥散慢波及多灶性尖（棘）波出现。图1为同一患儿ACTH治疗前后的脑电图。
3 讨论
OS为年龄依赖性癫痫，需与早期肌阵挛性脑病相鉴别［1］；一些病例随着年龄的增长可以转化为婴儿痉挛及Lennox?Gastuat综合征；属于非常难治的癫痫，其死亡率高，预后差。近年有资料报道唑尼沙胺［2］、水合氯醛［3］、高浓度苯巴比妥［4］治疗OS有一定疗效。而ACTH治疗OS从70年代至今有很多报道，其机制可能通过抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌而发挥抗惊厥作用［5］，但各家报道疗效不完全一致。Lucia Fusco等［6］报道用ACTH治疗OS患儿疗效差，而Ohtahara S等［1］报道ACTH治疗OS有一定疗效。本组12例OS患儿用ACTH后，完全缓解1例，除2例患儿发作无明显改变外，其余患儿发作均有减轻。所有患儿脑电图均有改善，部分病例甚至OS特征性脑电图改变?暴发?抑制现象消失。我们考虑为因判断疗效的标准不同所致结果不同，所以判断OS治疗效果的方法学是一个很重要的问题。利用视频脑电图结合临床观察判断疗效，更准确客观。
本组12例OS患儿用ACTH治疗后，通过视频脑电图辅助判断疗效发现，达到临床无发作3例（25%）；除2例患儿发作无明显改变外，其余患儿发作均有减轻，总有效率83%。视频脑电图监测对ACTH疗效的判断起到了重要作用：其一，可以通过视频脑电图的记录，比较应用ACTH前后临床发作的程度，从而客观准确地判断疗效；其二，通过视频脑电图可以发现发作轻微、肉眼无法确认的痉挛发作患儿，本文中3例家长不能注意到的微小发作，只有靠视频脑电图才能发现；其三，用药前后脑电图的比较。非常有趣的是此组患儿不管发作控制与否，用ACTH后，发作间期暴发?抑制脑电图均有改善，且4例患儿OS特征性脑电图改变—暴发?抑制现象消失，其中的3例患儿发作完全控制。这种短期内发作间期脑电图明显改善的电?生理机制如何？是否据此对ACTH用药的方法进行调整可以提高和（或）维持药效？这还有待于进一步深入地研究。
总之，我们的病例数尚有限，要全面评价ACTH治疗效果，尚有待扩大样本量，设立对照，并长期随访，将远期结果作为疗效判断指标之一。临床发作改善情况和脑电图改善的相关性也值得进一步研究。
【】
［1］ Ohtahara S， Yamatogi Y. Ohtahara syndrome： with special reference to its developmental aspects for differentiating from early myoclonic encephalopathy ［J］. Epilepsy Res， 2006， 70 （Suppl 1）： S58?67.
［2］ Ohtahara S. Zonisamide in the management of epilepsy??Japanese experience［J］. Epilepsy Res， 2006， 68（Suppl 2）： S25?33.
［3］ Krsek P， Sebronová V， Procházka T， et al. Successful treatment of Ohtahara syndrome with chloral hydrate ［J］. Pediatr Neurol， 2002， 27(5)： 388?391.
［4］ Ozawa H， Kawada Y， Noma S， et al. Oral high?dose phenobarbital therapy for early infantile epileptic encephalopathy ［J］. Pediatr Neurol. 2002， 26(3)： 222?224.
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［6］ Fusco L， Pachatz C， Di Capua M， et al. Video/EEG aspects of early?infantile epileptic encephalopathy with suppression?bursts (Ohtahara syndrome)［J］. Brain Dev， 2001， 23(7)：708?714
