阿托伐他汀与替米沙坦联用治疗糖尿病肾病疗效观察
【摘要】 目的 探讨阿托伐他汀与替米沙坦联合应用对糖尿病肾病的肾脏保护作用。方法 将50例糖尿病肾病患者随机分为两组，在糖尿病常规控制血糖的基础上，对照组每天服用替米沙坦片80 mg/d，治疗组每天服用替米沙坦片80 mg/d和阿托伐他汀钙片10 mg/d，疗程20周。观察治疗前后尿白蛋白排出率、血脂、血压等指标的变化。结果 两组治疗后尿白蛋白排出率、血脂、血压均有明显下降，而且治疗组尿白蛋白排出率、血脂下降的程度显著大于对照组。结论 阿托伐他汀与替米沙坦联用比单独应用替米沙坦更能减少糖尿病肾病的尿白蛋白排出率，延缓肾损害的进程。
【关键词】 糖尿病肾病；阿托伐他汀；替米沙坦
糖尿病肾病是糖尿病常见、严重的慢性并发症，在我国肾脏疾病谱中，糖尿病肾病在终末期肾衰竭中所占比例逐年上升，已成为糖尿病患者的主要死因之一。有关糖尿病肾病的病因和发病机制尚未完全阐明，但人们发现脂质代谢紊乱、肾素-血管紧张素系统过度兴奋以及氧化应激和炎症反应在糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用。我们将阿托伐他汀与替米沙坦联合应用治疗糖尿病肾病，以观察其疗效，结果报告如下。
1 对象与方法
1.1 病例选择 入选的50例糖尿病肾病患者均为我院内分泌科或肾内科在2005年1月~2007年1月就诊的患者。糖尿病诊断均符合1999年（WHO）制定的糖尿病诊断标准。糖尿病肾病按照Mogenson分期，患者均为Ⅳ期临床糖尿病肾病阶段，即尿白蛋白排出率（UAER）>200 μg/min，血肌酐尚未明显升高（Scr 65～120 μmol/L），可伴水肿、高血压、高血脂。所有患者均排除肿瘤、肾炎、泌尿系感染以及肾毒性药物使用等其他原因引起蛋白尿者。入选时50例患者均未用ACEI/ARB类和他汀类药物1个月以上。其中男30例，女20例，年龄42~69岁。将50例患者随机分为对照组和治疗组，两组间性别、年龄、病程、血压、血脂、UAER、Scr水平等临床资料的差异无统计学意义。
1.2 研究方法 50例糖尿病患者均按常规糖尿病治疗方案控制血糖，将血糖控制在空腹血糖<8 mmol/L，餐后血糖<11 mmol/L。将50例患者随机分为两组：对照组男14例，女11例，年龄42~66岁，病程（11±3）年，每日服用替米沙坦片80 mg/d，治疗组男16例，女9例，年龄44~69岁，病程（12±3.5）年，每日服用替米沙坦片80 mg/d和阿托伐他汀钙片10 mg/d。疗程均为20周。观察治疗前后UAER、血脂、血压、血肌酐等指标的变化。
1.3 统计学分析 计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，自身对照用配对t检验。两组间比较采用t检验。
2 结果
2.1 两组治疗前后各指标比较 两组治疗前后空腹血糖、糖化血红蛋白、血肌酐监测的结果基本保持稳定，治疗前后及两组间比较差异均无统计学意义。血压包括收缩压和舒张压治疗后较治疗前明显下降（P＜0.01），但治疗后两组间比较无明显差异（P>0.05）。两组治疗后UAER、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、三酰甘油（TG）均较治疗前显著降低（P＜0.05），治疗后治疗组UAER、TC、LDL-C、TG各指标较对照组下降更显著（P＜0.05）（表1）。 表1 两组治疗前后各观察指标比较 注：与治疗前比较，ΔP＜0.01,*P＜0.05,治疗后治疗组与对照组比较，#P＜0.05
2.2 不良反应 对照组1例患者诉背痛，组1例患者服药后感恶心，腹部隐痛，查血清肌酸激酶正常，肝功能检查均正常。不良反应症状均较轻微，服药一段时间后自行缓解，不影响治疗正常进行。
3 讨论
糖尿病肾病是糖尿病的慢性并发症，是糖尿病患者的主要死因之一。糖尿病肾病的病理改变为肾小球肥大、细胞外基质产生增多和肾小球硬化。糖、脂代谢异常，肾素-血管紧张素系统兴奋性升高，细胞因子、氧化应激、遗传基因背景以及由此引起的肾脏血流动力学改变等在糖尿病肾病的发病过程中起非常重要的作用。2型糖尿病易出现脂代谢紊乱，而脂代谢紊乱亦加重糖代谢紊乱，并参与糖尿病肾病的发生、。动物实验表明血脂异常可引起肾小球硬化［1］。TC特别是LDL-C水平升高是糖尿病肾病发生、发展的独立高危因素，TC和LDL-C水平往往与肾功能的减退呈正相关。他汀类药物可以通过降低体循环的血脂水平来减少肾脏系膜区和小管间质中脂蛋白的沉积，同时降低肾小球毛细血管袢内压，改善肾脏局部异常的血液流变学指标来对肾脏产生多方面的保护作用，此外，他汀类对许多本身无明显高脂血症或治疗前后未表现出降脂作用的肾病动物模型同样能起到减少尿蛋白，改善肾脏病理损害的作用，提示他汀类的肾保护作用还存在非依赖降脂作用［2］。Danesh等［3］的研究表明：他汀类药物抑制高血糖诱导的系膜细胞增殖，为糖尿病肾病应用他汀类药物提供了分子学基础。他汀类药物通过抑制肾小球系膜细胞、血管内皮细胞及其他肾细胞的增殖，诱导细胞凋亡，抗炎症，保护内皮细胞以及抗氧化作用，减少蛋白尿，保护肾功能。AngⅡ受体拮抗剂（ARB）的肾保护作用已得到公认，ARB能有效降低血压和肾小球内压力，阻断Ang-Ⅱ促生长作用来减少尿蛋白排泄，保护肾功能。
我们的临床观察结果显示阿托伐他汀和替米沙坦联合治疗糖尿病肾病20周，两组治疗后UAER、TC、LDL-C、TG、血压都较治疗前显著降低，且治疗组降低UAER和血脂的程度显著大于对照组。这表明他汀类和ARB联合应用对糖尿病肾病的肾保护作用明显优于单用ARB的效果，可延缓糖尿病肾病肾损害的进展。且两药联用副作用小，耐受性良好。长期使用对糖尿病肾病尿蛋白排出和肾功能的影响有待进一步观察、评价。
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1 刘志红.糖尿病肾病.中华肾脏病杂志，2000，16：126-131.
2 刘沁,周哲慧,樊雨良,等.氯伐他汀对蛋白尿的影响.中西医结合肾病杂志，2005，6：478-479.
3 Danesh FR,Sadeghi MM,Amro N,et al.3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl CoA reductase inhibitors prevent high glucose-indluced proliferation of mesangial cells via modulation of Rho GTPase/p21 signaling pathway.Implications for diabetic nephropathy.Proc Nat Acad Sci US,2002,99:8301-8305.
