房颤抗凝治疗的现状与进展
【关键词】 房颤
房颤（ＡＦ）是临床上最常见的持续性心律失常，罹患人口约１%，其发病随着年龄的增加而增加，在７０岁以上的人群中已达７%～８%，房颤除引起临床症状和影响生活质量外，还引起严重的并发症，最严重的是脑栓塞。在美国每年的发生率是４.５%[1]，在所有中风病人当中，有１５%是由于房颤所引起，在８０岁以上的个体中，房颤是独立致病原因[2]，而且房颤所致的中风症状更严重，是房颤致死致残的最主要原因之一[3]。因此对房颤病人的抗凝十分重要。
1 房颤抗凝治疗的现状
ATRIA研究表明，美国房颤适合抗凝治疗的患者中，55岁以下、55～64岁、65～74、75～84岁以及85岁以上患者华法令的应用率为5５%。然而，在对部分地区房颤患者的回顾性调查中，住院患者抗凝治疗率仅6.6%[4]；胡大一等在中国人群所作的流行病学调查资料表明，房颤患者抗凝治疗率仅2%，可见在中国对房颤患者抗凝治疗的推广和普及任重而道远。
在过去的十几年里，对房颤的抗凝治疗进行了广泛研究，目前，华法令的抗凝效果已经得到公认，有关的临床试验已经证实华法令在房颤相关的中风中的有效作用，比较试验发现，华法令的抗凝治疗的结果使得房颤相关性中风的危险减少６8%，总死亡率下降33%[5]。然而试验同时发现华法令治疗使得病人出血的危险从1.0%增加到1.３%（每年）[6]。由于华法令存在治疗窗口窄，伴有出血并发症及必须定期监测血指标等缺陷，使得其在临床应用中受到限制。人们试图寻找更加安全有效的药物达到抗栓的目的。
积极评价抗凝治疗的适应证和强度，对于有效预防脑卒中，减少出血并发症，提高患者服药依从性具有重要意义。AFFIRM研究建议对所有房颤患者，以及虽然恢复并维持了窦性心律，但存在脑卒中危险因素的患者都应给予持续抗凝治疗[7]。目前一致的认为是应根据危险分层来选择合适的抗凝治疗。瓣膜病性房颤患者应积极主张用华法令抗凝（有禁忌证者除外），使InR稳定在2～3之间。近年来，非瓣膜病性房颤患者有逐年增高的趋势。关于非瓣膜病性房颤患者，美国胸科关于慢性房颤患者抗凝指南指出：对于小于65岁，无高血压病、栓塞病史、近期心力衰竭病史的房颤患者，使用阿司匹林300～325mg/d，对于预防栓塞并发症即安全又有效，而对于大于65岁特别是75岁以上，先前存在基础心脏病或危险因素（缺血性脑卒中病史，高血压者，糖尿病，心力衰竭等）的房颤患者应
给予华法令治疗（有禁忌证者除外）。另外美国ACC/AHA制定的房颤抗凝治疗指南指出：脑卒中高危因素的患者InR应控制在2～3之间，年龄超过75岁，出血并发症的危险增加但又没有明显禁忌证的患者，InR应控制在2～3之间。在常规治疗期间，应反复评价抗凝治疗的必要性。目前尚无充分的证据显示，房颤中应用低分子量肝素或其它抗血小板制剂有益，而且尚无国人预防血栓发生的最佳InR值的研究，一般认为，InR值应调整在2.5左右，既可预防血栓，又可减少出血并发症。十五期间，针对我国人群房颤的发生率，流行病调查及危险因素的分析等，以胡大一教授为主的课题组开展了多中心大样本的的调查研究，目前已初见成果[8]。
2 房颤抗凝治疗新进展
近年来随着抗血小板制剂的，人们试图通过独立应用或联合应用抗血小板制剂的方法来达到减少房颤患者栓塞事件发生率。临床试验表明，阿司匹林—血栓素途径抑制剂（７５～３２５mg/ｄ）和噻氯匹啶—ＡＤＰ受体拮抗剂（２５０ｍｇ、Ｂｉｄ）均为有效抗血小板药物，能显著减少缺血性事件的发生。但噻氯匹啶因具有严重的不良反应而在临床应用中受到限制。血小板糖蛋白Ⅱｂ/Ⅲａ受体拮抗剂静脉用于冠脉介入治疗的患者中已显示减少早期事件发生率，但长期口服治疗并无益处，甚至增加死亡率[9]，而新一代ＡＤＰ受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）被大型临床试验证实为很有前景的抗血小板药物。另外其它一些抗凝剂如直接凝血酶抑制剂、因子Ｘ抑制剂等在房颤抗凝治疗中的应用也在逐渐展露头角。
2.1 阿司匹林 阿司匹林具有较好的抗动脉血栓的作用已经被肯定，但对其预防静脉血栓的作用则说法不一，大多数认为其无效。但ＳＰＡＦ的试验结果提示：阿司匹林组（３２５ｍｇ/ｄ）比安慰剂组减少了４２%的栓塞发生率，Ｐ＜０.０１，最近的试验又表明阿司匹林对血液淤滞有关的血栓事件同样具有保护性作用[10]。在ＰEＰ对比试验中，阿司匹林组病人深静脉血栓和肺动脉栓塞的危险减少了３６%，从而否定了抗血小板制剂对静脉血栓无效的观点，从而提示抗血小板制剂有可能可用于房颤抗栓治疗。有试验显示了阿司匹林可以使中风的危险减少２２%，同时出血的危险没有增加[11]，但目前已有的阿司匹林与华法令的对比试验显示，阿司匹林预防房颤血栓的作用不及华法令，华法令使中风危险下降了６８%，而阿司匹林为３６%，几乎相差一半。由于存在种族差异，我国患者对于阿司匹林预防房颤的合适剂量尚有待进一步确定。
2.2 联合用药 人们在寻求新的抗栓药物的同时，也在通过联合应用抗栓药物，以求达到增强抗栓效果，降低出血风险的目的。有人将阿司匹林和低剂量华法令进行联合，为此设计了ＳＰＡＦⅢ试验[12]，将房颤患者随机分为华法令剂量调节组（ＩｎＲ２.０—３.０）和阿司匹林（３２５ｍｇ）加华法令固定剂量组（目标ＩｎＲ值１.０—１.５），这一试验被提前终止，因为缺血性中风事件和体循环栓塞事件在联合治疗组中已明显增高，该联合方案并不能有效防止中风事件。较大规模的NASPEAF研究表明，口服中等强度的华法令（平均ＩｎＲ2.0左右）合用抗血小板药物优于单用华法令抗凝组，可降低有高危脑卒中风险房颤患者的血栓栓塞事件（出血、猝死、心力衰竭）。噻吩并吡啶类衍生物（氯吡格雷）为一种新型的抗血小板药物，它可抑制动、静脉内血栓形成，或使形成血栓的体积减小，并抑制血小板脱颗粒反应，可延长出血时间。在大鼠下腔静脉内注射组织促凝血因子Ⅱ形成血液高凝状态后结扎下腔静脉诱发静脉淤滞性血栓，在血栓诱导前２ｈ口服氯吡格雷可明显降低静脉血栓形成，这一观察表明ＡＤＰ诱导的血小板活性在静脉血栓形成中的重要作用。总之，大量临床试验已表明其在防治心血管疾病方面比阿司匹林更有效，因此其具有很好的应用前景，但其单独应用能否有效降低房颤患者血栓栓塞事件的发生率尚待证实；再有由于阿司匹林和氯吡格雷分别作用于抗血小板聚集的两个不同环节，故两者联合应用可能具有更好的功效，有可能是华法令的合适替代品[13]。CURE试验的亚组分析表明，联合应用阿司匹林和氯吡格雷在房颤脑卒中的预防比单用阿司匹林的效果好，但两者合用的费用要明显高于口服抗凝剂。晚近，在欧洲进行的一项比较华法令和阿司匹林联合应用氯吡格雷的临床试验结果表明，华法令对预防房颤脑卒中的效果明显优于上述二种抗血小板药物合用。目前国内外相关试验甚少，从这些实验室指标看，华法令可能优于阿司匹林加氯吡格雷联合治疗，故其结果尚有待于大规模长期试验进一步检验。目前正在进行ＡＣＴＩＶ%试验，共纳入 １４０００患者，计划历时４８个月，可以为我们提供氯吡格雷加阿司匹林联合治疗能否预防房颤血栓并发症的有力证据。
2.3 经皮左心耳堵闭术 在非瓣膜病患者，由于９０%以上的血栓位于左心耳，所以理论上通过介入技术，将左心耳堵闭后，能够显著降低血栓栓塞事件的发生率。目前已有来自临床的成功报道。相信该技术在未来房颤的抗凝治疗中有望占有一定的位置。
2.４ 新的口服直接凝血酶抑制剂 近年国外一些新型的口服直接凝血酶抑制剂Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ和Ｍｅｌａｇｔｒａｎ问世，该类药具有起效迅速，口服剂量恒定及无需监测等特点。国外已有ＳＰＯＲＴＩＦ等系列试验观察了Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ的安全性，最佳剂量，并与标准剂量华法令抗凝（ＩｎR值２.０—３.０）在非瓣膜病性房颤患者血栓栓塞并发症的预防作用上进行随机对比。其中ＳＰＯＲＴＩＦⅢ和ＳＰＯＲＴＩＦⅤ[14]是２００３年刚发布结果的两个大样本的临床试验，样本量分别达到３４１０例和３９２２例，入选患者均合并有缺血性脑卒中的危险因素，所用的Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ剂量均为固定的３６ｍｇ，每日２次，观察终点包括缺血性脑卒中、体循环栓塞、严重出血事件及死亡等。试验的结果显示，Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ组和华法令组的脑卒中和严重出血并发症发生率差异无显著性，但Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａn组总的出血事件发生率和包括死亡、栓塞事件及严重出血并发症在内的联合终点事件发生率均显著低于华法令组[15]。Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ组的主要不良反应为肝酶升高，发生率为６%，显著多于华法令组（０.８%），但这种肝酶升高是一过性的，出现时间多在开始用药后的２～６个月之间，之后，无论停药与否，肝酶均逐渐恢复正常。相信Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ的问世，会给抗凝带来一个崭新的局面[16]。
循证医学为预防脑栓塞提供了有力的实验数据，基于各种随机化实验的结果，明确制定了合理的治疗建议，但其尚未得到广泛的执行，将来很可能会发现一些新的更好的抗凝方案，使医生对预防脑栓塞具有更多的灵活性。我们有理由相信：随着人类征服房颤的新时代的到来，寻求一种既安全又有效的抗凝手段已为时不长，大量临床试验以及循证医学的依据会为我们带来抗凝治疗的新篇章。
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