非典型抗精神病药物与精神分裂症认知功能
【关键词】 抗抑郁药，第二代；认知功能；精神分裂症
认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一。认知功能损害的改善是精神分裂症的一个非常重要的指标。可大大提高患者的远期社会与职业功能，以及生活质量。传统的抗精神病药物对认知功能无改善作用，长期使用还可加剧认知功能损害。而各种非典型抗精神病药物对认知功能均有一定的改善作用，但改善的范畴与程度不同，各项研究还存在互相矛盾之处，作用机理亦尚处于初步探索阶段。笔者现就精神分裂症患者的认知功能损害的特点、机理以及当前有关非典型抗精神病药物治疗精神分裂症患者认知功能损害进行综述如下。
1 认知功能的定义
认知功能又称神经认知功能，指人脑对信息加工处理的能力。具体来说，就是由大量分工不同而在结构与功能上密切相关的神经元构成的中枢神经系统所具有的一系列功能，包括分辨整合信息并对之进行加工处理，在此基础上形成解决问题、完成任务的综合能力，包含视觉追踪、工作记忆、逻辑推理与计划能力等多个方面。
2 认知功能的评估
认知功能的评估比较复杂，近年来对这方面的研究迅速，并研制了很多测验方法。迄今为止，已有数百种神经心理测验，较为常用的约有60多种，可以分别对注意、记忆与执行功能等不同的方面进行测定与综合评定。当然这些测定大多数属于比较性的评估，其结果只有与相应的人群进行比较才有意义。
3 精神分裂症患者的认知功能损害的特点
认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一。19世纪末Kraepelin发现部分精神分裂症患者有认知功能的衰退称其为“早发性痴呆”。后来的发展认为“痴呆”并非精神分裂症的特征性症状，由于当时测验方法的限制，未能发现患者的轻度认知功能损害［1］。随着神经心理测定方法的改进与发展，发现精神分裂症患者普遍存在认知功能障碍，其损害处于稳定或缓慢进展状态。通过多项对首发未经治疗的精神分裂症患者的研究，排除了药物对认知功能的影响，通过其他的对照研究，排除了精神症状与患者的合作性等干扰因素对认知功能测定的影响，发现首发精神分裂症患者即有认知功能损害，其损害程度多为轻度或临界状态，个别患者出现中重度的损害。认知功能损害在精神分裂症的阳性症状出现时即发生，阳性症状缓解后仍持续存在甚至恶化。缓解期的患者往往有注意与其他认知功能的损害［2］。
目前对认知功能损害的定位研究尚处于摸索阶段，各项研究结果也不一致。一般认为，精神分裂症患者的认知损害主要包括：注意、记忆与执行功能三个方面［2］。
3.1 注意功能的损害
精神分裂症患者在发病期与缓解期觉醒度均下降，而被动注意基本保持。此外，不管对听觉还是视觉刺激，都存在即刻注意、选择性注意、对注意的转移、控制与保持方面的缺陷［3］。
3.2 记忆功能损害
精神分裂症的记忆损害影响到对信息的编码、储存与提取等记忆过程的各个环节，故而记忆损害是全面性的，且不能由注意功能下降解释。最易受损的是选择性记忆，其他记忆亦受损害。其中有50%的患者有中重度的记忆损害［3］。
3.3 执行功能的损害
执行功能也称管理功能，即管理与执行行为的能力，个体通过调节注意，管理其他复合技能与应用抽象能力达到管理控制行为的能力。其与工作记忆密切相关。精神分裂症患者常有威斯康星卡片分类试验(WCST)持续错误数的增多，显示其存在执行功能的障碍［3］。
4 认知功能与预后的关系
精神分裂症的认知功能损害是持续性的，大部分损害在其他症状缓解后仍存在，阻碍患者社会功能的恢复。目前认为，认知功能比阳性症状的严重度更能预示患者恢复期的功能状态，认知功能损害的严重程度与患者远期的社会职业功能与生活质量明显相关，认知功能的改善可以大大提高患者的社会职业功能与生活质量。然而，认知功能的改善状况是预测精神分裂症患者远期预后的重要指标之一，并把是否改善认知功能作为精神分裂症尤其是首发精神分裂症治疗效果的重要因素与判断抗精神病药物临床疗效的重要指标之一［4］。
5 认知功能损害的治疗
在精神分裂症的治疗中，早期只关注精神症状尤其是阳性症状的缓解。自20世纪80年代后，阴性症状的治疗受到重视。90年代后，逐渐认识到了认知功能损害是皮质综合功能障碍的表现，是精神分裂症的核心症状之一，与阳性症状无关，在阳性症状消退后仍继续存在，故而认知功能的改善日益成为治疗的重要目标之一。
5.1 传统抗精神病药物与认知功能
传统抗精神病药物为中枢D2受体拮抗剂，有较强的镇静作用，虽然能治疗精神分裂症患者的阳性症状，但对阴性症状作用较差，对认知缺损症状基本无作用，长期使用甚至加剧认知功能的损害，尤其是损害注意力、行为能力与记忆能力。传统抗精神病药物能改善精神分裂症患者某些方面的认知功能，这可能与阳性症状的控制使测验成绩提高有关，也可能是因患者不能耐受抗精神病药物的不良反应而减少药物剂量，从而使认知功能较基线状态改善。此外还有病例选择的偏差问题，如研究组和对照组在病程、用药时间、用药剂量、程度和症状类型等方面的差异所致，而并非传统抗精神病药对认知功能本身的作用［5］。
5.2 非典型抗精神病药物与认知功能
非典型抗精神病药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等，与传统抗精神病药物相比具有如下特点：其对中枢多巴胺受体尤其是D2受体作用较小，对于2HT受体有更大的亲和力，药物耐受性好，锥体外系反应(EPS)少，对精神分裂症阴性症状的改善优于传统药物。并具有改善精神分裂症患者认知功能损害的作用［6］。
5.2.1 非典型抗精神病药物改善认知功能的机理
非典型抗精神病药物改善认知功能的机理目前尚不清楚。Hagger等［7］认为:认知功能是大脑多个区域的综合功能，非典型抗精神病药物可能作用于与传统药物不同的与认知功能相关的神经结构部位，从而起到改善认知功能的作用。非典型抗精神病药物改善认知功能的作用，还可能与其对多种受体尤其是五羟色胺(5-HT)受体的亲和力有关。其他的机理还有通过抑制边缘系统多巴胺的功能亢进，调节颞叶海马的功能或直接提高注意力而改善认知功能［8］。
5.2.2 国外有关非典型抗精神病药物对认知功能影响的临床研究。
5.2.2.1 氯氮平
氯氮平不仅对难治性精神分裂症的疗效优于传统药物，还具有改善认知功能的作用。Goldberg等［9］报道氯氮平对认知功能有改善作用，由于该研究样本数少，样本结构混杂，可信度不高。其后一系列的研究与荟萃分析也都提出氯氮平能提高患者的语言学习与执行功能。Hagger等［7］对36名难治性精神分裂症患者的研究发现，氯氮平治疗6周后患者的词语回忆(提示记忆功能与语言流畅度)改善，6个月后词语联想与数字广度(提示注意力)有明显改善。Lee等［10］对精神病患者分别予氯氮平与传统抗精神病药物治疗，在治疗6周至12个月期间，氯氮平治疗组的患者数字广度与词语联想成绩持续提高，而传统药物治疗组上述成绩基本不变。由于在该项研究中，氯氮平的剂量始终不变，故而可排除药物剂量改变对认知功能的影响。Buchanan等［11］在一项开放性研究中发现，氯氮平治疗1年后，患者的注意、记忆、执行功能与视觉空间构建功能明显改善，生活质量也明显提高。Hoff等［8］的研究发现30名难治性患者在氯氮平治疗12周后，BPRS得分降低，词语联想与数字符号测验与手指敲击试验的成绩明显提高。Purdon［6］的一项为期8周的开放性研究亦支持氯氮平能改善学习与执行功能。Potkin等［12］在一项双盲对照研究中，发现氯氮平治疗的病人与氟哌啶醇治疗的病人认知测验的成绩均高于安慰剂组，而氯氮平组的成绩在大多数项目上优于氟哌啶醇。该研究排除了精神症状控制对认知测验的干扰，说明氯氮平确有改善认知功能的作用。总之，一般研究认为长期氯氮平治疗可以改善患者的语言流畅度、反应时间与注意力。其机理可能与氯氮平与纹状体的多巴胺D2受体的亲和力较低有关。
5.2.2.2 利培酮
Purdon等［6］最早发现2例病情迁延不愈的精神分裂症患者在利培酮后认知功能改善。继之，一些小样本的开放性试验提示利培酮能改善即刻记忆、注意力与视觉追踪能力。Daniel［13］研究提示利培酮治疗的患者视觉记忆优于氯氮平治疗者，而反应速度不如后者。Franz等［14］研究发现利培酮对首发与慢性病人都有提高警觉性、改善执行功能的作用，而对首发病人的改善更明显，也能提高语言工作记忆，但对工作记忆无效。Green等［3］对59例难治性精神分裂症患者分别予利培酮或氟哌啶醇治疗8周，发现利培酮治疗组比氟哌啶醇治疗组的患者语言工作记忆改善明显。由于该研究排除了精神症状与抗胆碱能药物的影响，因而结果比较可靠。Bilder等［15］研究认为，利培酮对患者记忆的改善较其他非典型抗精神病药物明显。
5.2.2.3 奥氮平
奥氮平对注意力与执行功能的提高作用比较明显。Cuesta等［16］的随机双盲对照研究显示:与传统药物相比，奥氮平能改善慢性精神分裂症患者的注意力，语言记忆与执行功能，但是不能提高语言流畅度、非语言记忆功能与视觉追踪能力。Bilder等［15］进行的为期14周的随机双盲研究，用16项神经心理测试101例分别服用氟哌啶醇、利培酮、奥氮平与氯氮平的患者，结果奥氮平治疗组患者认知功能的改善优于氟哌啶醇组，奥氮平治疗组认知功能总分与注意的改善优于其他非典型抗精神病药物治疗组。
5.2.2.4 奎硫平
Stip等［17］报道奎硫平对认知功能有改善作用，他们发现精神分裂症患者在奎硫平治疗6个月后视觉与语言注意力以及语言学习能力提高。两项短期研究表明，奎硫平能有效改善精神分裂症患者的认知功能。Sax［18］用连续表现测试法(CPT)发现奎硫平使患者的注意力改善，Fleming等［19］观察到患者注意力与学习功能有了明显的改善，执行功能也有改善。两项为期6个月的双盲研究表明奎硫平(600mg/d)与氟哌啶醇(12mg/d)相比能明显改善患者的认知功能，尤其是语言的流畅度与记忆功能。Purdon等［6］进行的一项双盲研究发现:奎硫平治疗8周至6个月后患者的语言推理与语言流畅度明显改善。Hellewell［20］对多项临床研究荟萃分析的结果也认为短期(8周)奎硫平治疗可明显改善患者的注意力，治疗6个月以上，对记忆与执行功能也有明显提高。Velligan［21］的一项以氟哌啶醇为对照的双盲研究也认为奎硫平能改善患者的总体认知功能、执行功能和注意力。
5.2.2.5 齐哌西酮
齐哌西酮的临床应用时间不长，相应的资料较少，有研究表明其能改善患者注意力，也有研究显示其能提高近事记忆与反应速度。
5.2.3 国内有关非典型抗精神病药物对认知功能影响的临床研究
国内自2000年以来有关非典型抗精神病药物对认知功能影响的临床报道日渐增多。迄今为止，已正式发表的五项有关氯氮平的临床研究，都发现氯氮平对认知功能有积极的影响，其中设计比较严谨、方法比较可靠的是牛雅娟［22］的一项双盲对照研究，该研究对164例未经系统治疗的精神分裂症住院患者分别予氯氮平或氯丙嗪治疗，于治疗前和治疗第12周末进行一系列神经认知功能的检查，发现治疗后氯氮平组各项认知功能指标均有所好转，而氯丙嗪组在16项认知功能指标中有7项恶化，显示氯氮平能改善患者的认知功能。目前有关利培酮对认知影响的临床研究有6项，均提示利培酮和传统抗精神病药物相比，能改善精神分裂症患者的认知功能，但这些研究由于样本数小，大多为开放性研究，故其结果还有待于进一步论证。奥氮平、奎硫平在国内上市时间尚短，齐哌西酮尚未于国内上市，故目前国内尚无相应的正式发表的研究资料。
6 结论
目前，尽管非典型抗精神病药物能在一定程度上改善精神分裂症患者的认知功能，但尚无依据说明某种药物能充分改善精神分裂症患者尤其是慢性精神病患者的认知功能损害，对认知功能的治疗依然是临床治疗当中的一个难题。对认知功能的研究，还有待于研究方法的进一步与完善。对现有的研究结果，还需仔细分析其研究质量，去伪存真。
【】
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