脑复苏研究进展
【关键词】 脑复苏；再灌注损伤；自由基；亚低温；钙通道阻滞药；脑细胞活性剂
心肺脑复苏（CPCR）是研究心跳骤停后，由于缺血缺氧所造成的机体组织细胞和器官衰竭的发生机制及阻断并逆转其过程的方法。影响CPCR抢救成功率的因素多，影响CPCR患者出院存活率的因素更多。在诸多因素中，心搏、呼吸骤停的原因、发生地点及心搏停止时间是被公认的重要因素。据统计，在心肺复苏幸存者中，约有20%出现不同程度的持久性脑损害［1］。脑复苏的最终目的是恢复中枢神经功能，恢复病人智能、生活和工作能力。心跳骤停后的脑复苏一直是急救与危重病医学研究的热点，近几年来已取得较大的进展。
1 全脑缺血缺氧的病理生理变化
人脑重量占体重的2%～3%，但是安静状态下供血量占了心输出量的20%。脑的能量需要特别大，脑组织血液供应特别丰富。血液完全阻断6s，神经细胞代谢受损，10～15s，意识丧失，2min脑电活动停止。当病人心跳呼吸停止，血流中断，在常温状态下，仅10s脑内贮备的氧即耗尽，缺血后5min ATP耗尽，能量代谢完全停止，4～6min脑细胞即可发生不可逆损害。依赖ATP的Na+泵（Na+-K+-ATP酶）衰竭，导致细胞内K+外流及Na+和水内流增加，产生细胞内水肿、星状胶质细胞肿胀，增加脑氧耗量，又减少了脑的氧供量，造成脑氧供需失衡的进一步加重，加剧了脑的缺血性损害。Ca2+泵（Ca2+-ATP酶）活性下降、失活，膜钙通道开放，Ca2+大量内流细胞内，使细胞内Ca2+浓度升高（可达正常浓度的200倍），引起细胞内钙超载。缺血性乳酸性酸中毒，其程度与缺血前脑内糖水平成正比关系，亦是影响缺血脑组织细胞存活的重要因素之一。心肺复苏后，脑再灌注有时并不能使脑功能得到恢复，相反，缺血后再灌注所导致的一系列病理生理改变会在脑缺血缺氧性损害的基础上进一步导致全脑的损害。再灌注脑循环经历三个阶段：①充血期。此期持续15～30min。②延迟性低灌流期。持续18～24h；“无再流”现象。③恢复期。脑循环恢复或一直处于低灌流期，导致持续性植物状态，甚至脑死亡。缺血/再灌注脑水肿是一种混合性脑水肿，即初期是细胞中毒性脑水肿，后期同时伴有血管源性脑水肿。迟发性神经细胞坏死，一般发生于再灌注后24～72h。属于选择性细胞坏死。
2 脑再灌注损伤发生机理
近年来关于缺血后脑损伤分子机理已经有了较多研究，细胞内Ca2+超载和自由基仍是损伤的重要因素，蛋白酶和炎性细胞因子与缺血神经元死亡有关，基因表达变化对神经元和周围细胞或存活意义重大，线粒体由于TPT（通透性）而成为多种损伤途径的焦点［2］。（1）自由基假说。在脑再灌注过程中，形成大量对机体伤害较大的活性自由基，如超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基、烷过氧自由基及脂质过氧化物等，这些自由基使脑细胞生物膜、核酸、蛋白质发生超氧化反应，破坏细胞结构、损害细胞功能，加速脑细胞死亡。（2）钙离子超载学说。钙离子在脑灌注再损伤中起着决定性作用，钙离子是多种病理情况下，细胞死亡的最后共同通道。脑细胞的这种钙过载可造成一系列病理变化：①乙酰胆碱和谷氨酸释放增加；②加重K+对神经元兴奋性毒性损害；③明显抑制细胞能量代谢；④激活细胞内多种降解酶系统，导致神经元结构破坏；⑤激活神经元磷脂系统，形成大量氧自由基，导致脂质过氧化反应，破坏细胞膜结构。（3）兴奋性氨基酸学说。兴奋性氨基酸（EAA）主要包括谷氨酸（Glu）和天门冬氨酸（ASP）。当缺血缺氧时，Glu等EAA异常释放并且回摄障碍，导致神经元内大量钙离子内流，从而引起神经元损害，变性坏死。（4）其它假说：①白细胞作用；②再灌注衰竭；③内源性脑损害因子；④炎性细胞因子及粘附分子等免疫分子学说及神经细胞凋亡学说。
3 脑复苏措施
3.1 亚低温疗法
正常脑组织温度每降低1℃，大脑代谢率可降低7%。江基尧［3］将28℃～35℃轻中度低温称为亚低温，目前的实验及临床研究则选择温度在30℃～34℃之间。体温低于30℃以下有发生室颤的危险。Schwab等［4］在从癫痫动物实验模型和临床上证实并报告了亚低温有效控制高热惊厥或癫痫持续状态的研究结果；指出高热惊厥所诱发的脑细胞外谷氨酸等兴奋性神经递质大量释放和积聚，是导致惊厥或癫痫发作的主要原因，而亚低温可有效抑制脑细胞外兴奋性神经递质的释放，从而发挥其脑保护及抗惊厥、抗癫痫作用。孙志扬等［5］研究显示，亚低温能减轻心肺脑复苏后脑水肿，其机理为亚低温通过减少NMDARI在mRNA和蛋白质水平的表达、降低阳离子通道通透性的作用，来减轻脑水肿的形成，起到减轻脑水肿的作用。亚低温的要点。缺血后6h内开始低温能减少50%神经细胞损伤；12h内开始低温能明显减低神经细胞损伤；超过24～36h开始低温无神经细胞保护作用。故亚低温时间越早越好，越快越好，体温降至35℃是关键性温度点，33℃脑保护最好［6］。国内外学者［7］推荐重点头部降温关键时刻是脑缺血缺氧最初10min。蒋崇慧等［8］观察了亚低温对心肺复苏后病人的影响，发现在脑复苏早期（心肺复苏后7天）亚低温组的Glasgow昏迷评分比常规治疗组明显提高（P<0.05），说明亚低温处理可促进心肺复苏后脑复苏早期神经功能的恢复，提高脑复苏的效果。目前临床使用的头部冰袋、冰帽、头部降温仪降温，全身冰袋、降温毯降温，药物降温等方法，降温效果不一。2005年心肺复苏和心血管急诊治疗建议的国际会议亚低温疗法是静脉滴注30℃生理盐水，外用降温毯。温度控制在32℃～34℃（直肠），治疗12～24h，对病人有益，但易致心律失常［9］。持续低温24h后，复温至36℃应该不少于8h。体温高于35℃时，可以停用镇静剂、止痛药及肌松药物，复温后应努力使患者体温<37.5℃，同时应密切监测低温疗法的并发症［10］。降温要防止皮肤冻伤及枕后受压缺血。降温要彻底，须至病情稳定、皮层功能开始恢复，听觉出现为止。一般维持3～5日，必要时1周，若1周后意识仍不恢复，则无继续降温的价值。但究竟何种低温温度以及低温持续多长时间最安全有效？不同病情患者低温程度和时间是否需要调整？尚待深入探讨。低温治疗的脑保护机理有待进一步研究。
3.2 脱水疗法
缺氧性脑水肿多在心跳停止后数小时发生，在2～3天达高峰。控制脑水肿，降低颅内压是恢复脑功能的重要措施。所以只要循环和肾功能良好，利尿脱水剂就要早用，并持续5～7天。常用的药物有脱水剂、利尿剂、糖皮质激素。（1）甘露醇：降颅内高压首选药。每次0.5～1.0g/kg，每日4～8次。高国栋等［11］研究甘露醇及尼莫通均可降低脑缺血再灌注一氧化氮含量从而减少神经细胞凋亡，发挥其脑保护作用。（2）速尿：每次剂量0.5～1.0mg/kg，静脉注射，每8h 1次。（3）肾上腺皮质激素：抗脑水肿作用最强。地塞米松首次10～15mg，以后4～6h 1次给予5mg，静脉注射，用药后12～36h起作用，4～5日作用效果达高峰。（4）注意事项： ①甘露醇和速尿联用，以增加疗效；②体液负平衡：脱水最初1～2日内脱水剂宜偏大；③注意水、电解质平衡，防止血液浓缩；④心功能不全或肾功能不全时，禁用甘露醇；⑤合并低血压或休克时，改用低分子右旋糖酐和白蛋白等；⑥脱水效果以双眼球稍下陷，眼球张力降低、皮肤弹性减低为衡量标准，并保持循环稳定，有条件者监测颅内压。
3.3 钙拮抗剂
钙拮抗剂对全脑缺血性损害有较好的治疗作用。虽然临床现已较多采用，但其临床疗效尚未肯定。尼莫地平系二氢吡啶类愆生物，属L-型Ca2+阻滞剂，可通过特异性阻断电压依赖钙通道减少Ca2+内流，从而下降缺血再灌注后脑组织中一氧化氮含量及神经细胞凋亡。口服30mg/次，每日2～3次，或20mg，静脉滴注20h，每日1次。
3.4 自由基清除剂
研究表明［12］，依达拉奉通过捕获羟氧自由基（OH）抑制脂质过氧化作用，抑制脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化作用，从而减轻脑水肿和脑组织损伤。依达拉奉30mg/次，每天2次，脉静滴注。其它自由基清除剂有大剂量维生素C，维生素E，中药制剂（如丹参、川芎嗪）等。
3.5 镁剂
颅脑外伤、缺血性脑损伤后，脑组织镁离子总量和神经元内游离镁离子含量显著下降，且与颅脑伤、缺血性损伤伤情和预后密切相关。Davis［13］报道非竞争性N-甲基-D天门氨酸（N-methyl-D-asparte,NMDA）受体拮抗剂氯化镁对年轻动物的脑缺血和脑外伤模型具有神经保护作用，并且耐受性良好。给予外源性镁离子能显著降低颅脑伤动物的病死率，促进神经功能恢复。镁脑保护作用可能是通过阻断NMDA受体相关钙子通道的钙内流而产生。临床应用安全方便，值得推广。用法：硫酸镁50～100mg/kg加入5%葡萄糖溶液中，每日1次，静脉滴注。
3.6 莨菪类药物
有改善大脑微循环，清除氧自由基，稳定脑细胞膜的作用。李士玉等［14］应用东莨菪碱0.6～0.9mg加5%GS 250～500ml持续静脉滴注，每日<3mg，疗程5～7天。治疗18例心肺复苏成功病人。治疗后血过氧化脂质（LPO）、血栓素（TXB2）均明显降低，超氧化物酶（SOD）亦轻度升高，证明东莨菪碱对脑缺血再灌注损伤有一定保护作用。蒋祟慧等［15］研究大剂量山莨菪碱（4mg/kg·d-1，持续静脉滴注7天）可改变心肺脑复苏后患者神经功能状况，部分提高患者的生存质量。
3.7 高压氧治疗
孟庆刚等［16］报道21例心肺脑复苏病人在高压氧下施行脑复苏，取得了良好的效果。Li等［17］实验表明高压氧通过降低HIF-1ａ（低氧诱导因子）的表达而减轻细胞凋亡。Lin等［18］报道高压氧通过eNOS相关传导通路选择性诱导Ang2的表达从而导致新血管生成。高压氧能改善脑细胞氧供，使部分处于可逆状态的脑细胞恢复功能，促进轴索发出的侧支建立新的突触联系，激活上行网状激活系统，应在复苏早期尽快使用。
3.8 脑细胞活性药物和苏醒剂
脑细胞活性药物可改善全脑代谢，抑制和减少脑损害，还可促进苏醒，减少脑缺氧后并发症发生。主要有：①能量合剂、脑活素、胞二磷胆碱、二磷酸果糖、神经节苷脂、乌司他丁。 胞二磷胆碱是磷脂酰胆碱的前体。动物试验显示具有抗氧化作用。胞二磷胆碱的明显效果仅见于为中至重度脑功能损伤的患者。②纳洛酮。吗啡受体拮抗剂，能有效拮抗β-内啡肽对觉醒系统的抑制，并具有阻止钙内流、抗氧化、逆转由阿片介导的缺血后细胞代谢抑制的作用。陈天铎等［19］前瞻性观察β-EP拮抗剂纳洛酮在复苏中的作用，心脏骤停病人β-EP含量较正常人明显提高，结果提示，纳洛酮组自主呼吸恢复和复苏成功率明显提高，能增加脑缺血区血流量，减轻脑水肿，从多个环节促进了心肺脑诸器官复苏。每次0.1～0.2mg/kg静脉推注或静脉滴注；可重复用。每日剂量可用100～300mg不等。
3.9 脑保护的基础支持性措施
①控制过度通气。过度通气可能会降低脑灌注压，因此要避免过度通气。一般情况下过度通气不主张，特殊情况下可用，如用于脑疝造成的心脏停搏，有利于降颅内压和脑自主功能的恢复［20］。②控制躁动与抽搐。硫贲妥钠：每次2～5mg/kg，静脉滴注；异丙酚：每次0.5～2mg/kg，静脉滴注。③能量补充及营养支持。④维持呼吸及循环功能稳定，积极防治并发症。
3.10 中医
3.10.1 参脉注射液
水海峰等［21］的实验结果表明，尼莫地平和参脉注射液均可抑制再灌注损伤有后脑环磷酸腺苷（cAMP）的升高; 减轻脑水肿和大脑皮层损伤程度,提示尼莫地平和参脉注射液对缺血再灌注损伤脑组织损伤有明显拮抗作用。
3.10.2 川芎嗪
李树生等［22］通过选用杂种犬建立CPAP实验模型，结果表明应用川芎嗪后能明显增加犬的脑血流量，60min后尤为明显；同时能增加心输出量，纠正再灌注性心律失常，对冠脉灌流压和平均动脉压无明显影响。
3.10.3 β-七叶皂甙钠
张奕等［23］的实验表明，β-七叶皂甙钠可以减轻家兔脑缺血、再灌注损害，具有神经保护作用。该作用与β-七叶皂甙钠的抗氧自由基活性有关。
中医辨证论治的药物用于临床的还有安宫牛黄丸、苏合香丸、至宝丹、醒脑静注射液、独参汤以及针灸理疗等。
4 脑复苏的转归及展望
按Glasgow-Pittsburg评级标准，脑复苏的转归分为5级：1级：脑和机体情况良好；2级：轻度脑和机体残疾；3级：中度脑和机体残疾；4级：持续性植物状态（大脑死亡）；5级：脑死亡。尽管目前脑复苏在疗效上没有取得根本性的突破，但药物治疗及复苏技术方面出现了许多动态。近几年研究的有关防治脑缺血损伤的保护剂有：胆碱能受体拮抗剂、a1-NA受体抑制剂、中枢5-羟色胺合成阻断剂、内源性阿片肽及兴奋性氨基酸拮抗药、炎症抑制药（如抗致炎细胞因子单抗等）、缓激肽受体拮抗剂、各种生长因子、乌司他丁、神经节苷脂、盐酸戊乙奎醚（长托宁），以及输入外源造血干细胞帮助神经细胞修复等，可能为脑复苏提供新的治疗途径。
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