SARS的激素治疗与胸片所见

             作者：许晓矛， 梁碧玲， 曾庆思， 韩立新， 赵振军， 刘晋新， 刘文， 黄信华， 叶滨宾， 刘波， 陈胜利 

【摘要】  【目的】 探讨严重急性呼吸综合征（SARS）的糖皮质激素与胸片所见的关系。【方法】 收集广州市458例SARS患者的一般临床资料及每次胸片资料。所有患者都临床确诊并经免疫学检查证实，临床资料及胸片资料同时较齐全才作为研究对象。根据应用激素与否将其分为两组。【结果】 应用激素组257例，未用激素组201例。两组在首次见到肺内病变时间之差异无统计学意义（t＝ 1.417，P= 0.157）；激素用于临床表现较严重的病例，胸片上肺内病变达高峰时间较未用激素组长（t＝ 3.242，P= 0.001），所累及的肺小区个数较多（t＝3.982，P＜ 0.001），住院时间较长（F＝2.731，P＜ 0.001）。始用激素于病程10 d之内及10 d之后比较，后者肺内病变达高峰时所累及的肺小区个数较多。最大日剂量较大者，其病变存留较久、住院时间较多（F=3.040，7.044 ；P＜ 0.001，＜ 0.001）。【结论】 激素用于症状较重的SARS患者的情况下，病死率不高，提示激素在SARS治疗中有重要意义。

【关键词】  严重急性呼吸综合征； 放射摄影术，胸部； 糖皮质激素类

    严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)是由新型冠状病毒(SARS-CoV)引起的呼吸道传染病。大多数医学专家认同糖皮质激素（glucocorticosteroids，简称激素）在SARS治疗中的作用［1－6］，但对使用方法包括用药时机、剂量及时间等仍存在着不少争议。胸部照片可直接反映肺内病变的存在及其变化，客观地了解包括激素在内的治疗效果。本文收集广州市十家于2002年11月～2003年上半年诊治的458例SARS患者的资料。所有患者经免疫学检查证实且一般临床资料及胸片资料同时较齐全。笔者回顾性分析其影像学表现及激素应用价值，现报告如下。

    1   材料与方法

    1.1   一般资料

    本组458例SARS患者均符合当时的《广东省非典型肺炎病例临床诊断标准》［7］和卫生部制定的临床诊断标准［8］，其临床及影像学资料齐全并经免疫学检查证实。年龄为2～75（34.4±12.7）岁，其中20～59岁者共411例，占89.7％，20～29岁年龄组最多，共158例。男性159例，年龄为5～75岁（37.4±13.7）岁；女性299例，年龄为2～73（32.9±11.9）岁。男女之比约为8:15，女性年龄较轻，分布较男性相对集中，这与患者中相当一部分为女性年轻护士有关。

    1.2   临床资料

    资料收集内容包括：① 患者的入院情况（包括起病至入院时的时间、入院时的主要症状等）、住院时间及出院情况（包括健康出院、死亡出院）等。健康出院指临床相关症状、胸片上炎症阴影消失或基本消失。② 激素应用与否及其始用时间、使用时间、最大日剂量及住院期间的累积剂量。以甲泼尼龙（methylprednisolone, MP）的剂量为基础，等效剂量换算公式为：4 mg甲泼尼龙=5 mg泼尼松＝0.75 mg地塞米松＝20 mg氢化可的松［2］。

    1.3   影像学资料及观察要点

    所有病人均有多次胸部X线照片检查。根据广州市SARS影像研究协作组制定的标准，由二位放射科医生同时认真分析归纳每一照片，并由影像研究协作组高级职称医生复核。双侧肺各分为上、中、下3个肺野，内、中、外3个带，双侧肺共18个野带区（简称小区）。对X线胸片的分析要点包括病灶的部位、形状、大小、密度及演变过程。密度分为淡薄（病变处可以看到肺纹理）、中等（病变处隐约可见肺纹理）、浓密（病变处不能见到肺纹理）。收集归纳首次胸片是否异常、首次见到肺内病变（指肺炎，下同）时间（第n天）、性质（肺实质或/和间质性炎症）及其所累及的肺小区数、肺内病变达高峰时间及其所累及的肺小区数、肺内病变是否出现第2次高峰（肺炎阴影吸收过程中出现肺炎阴影加重，包括范围加大，密度增浓）及其出现时间、病变持续存在时间等资料。

    1.4   统计学处理

    收集相关数据，用Microsoft Excel 2000及SPSS 10.0 软件进行统计分析。采用t检验、方差分析、多因素方差分析、一维方差分析及LSD法组间比较、Pearson相关分析、秩和检验、χ2检验等。检验水准α=0.05 。

    2   结   果

    2.1   所有病例的情况

    2.1.1   胸片检查及其临床相关性   458例中，起病（出现发热等）后首次胸片即见肺内病变共416例（占91％），照片时间为第（5.8±4.4）天。首次或起初数次胸片未见肺内病变为42例（占9％），之后胸片上首次见到肺内病变时间为第（8.5±4.0）天。肺内病变达高峰时间为第（9.8±5.1）天。胸片上首次见到病变时及病变达高峰时累及肺小区的中位数个数分别为2个、4个。病变范围与年龄有相关趋势，年龄越大，所累及的肺小区个数越多。平均住院时间为（21.7±12.7）d。10～60岁年龄段，年龄越大，住院时间越长。439例康复出院；1例出院时肺内可见中量肺实变阴影，但已无临床症状，生命体征正常；18例死亡。

    2.1.2   激素使用及其临床相关性   458例中，用激素组257例，未用激素组201例。①激素组患者入院时病情重(详见表1)；②死亡病例的年龄较大，激素组年龄为10～75（34.0±11.8）岁，占总例数的56%。其中康复出院245例，年龄为（33.1±10.5）岁，死亡12例，年龄为（53.4±19.1）岁，死亡病例的平均年龄大于康复出院者，其差异有统计学意义（秩和检验，Z＝3.954，P＜ 0.01）。未用激素组201例，为2～73（34.9±13.8）岁，占总例数的44%；③激素应用与胸片异常的关系详见表2，应用与未用激素在首见病变时间之差异无统计学意义（t＝1.417，P=0.157）；用激素组肺内病变达高峰时间较长（t＝3.242，P=0.001），此时所累及肺小区个数较多（t＝3.982，P＜ 0.001）。

    表1为患者入院时体温、呼吸频率及呼吸困难发生率的情况。由此可见，与未用激素组比较，用激素组患者入院时体温较高、呼吸频率较快及呼吸困难发生率较高，提示激素组患者入院时病情重。

    2.2   康复出院者的胸片检查及临床相关性

    2.2.1   激素使用的临床相关性   应用激素并康复出院者（245例）的平均住院时间为（25.0±11.6） d，未用激素并康复出院者为的平均住院时间（18.0±12.9） d。胸片首见肺内病变所累及的肺小区数较多者，病变持续存在时间及住院时间较长（多因素方差分析，F=313.116,P＜ 0.001）。用与未使用激素者在首见肺内病变时所累及的肺小区数之差异，无统计学意义（t检验，t＝0.248，P＝0.805）；肺内病变高峰时所累及的肺小区数，用激素者多于未用激素者（t＝4.020，P＜ 0.001）。肺内病变达高峰时间较晚者，病变持续存在时间较长（多因素方差分析，F＝43.6000，P＜ 0.001）。

    2.2.2   激素始用时间的相关性   依激素始用时间，245例分为3小组：A 病程5 d内（64例）；B 第6～10天（118例）； C 第10天后（63例）。3个小组在首次可见病变的时间及其所累及的肺小区数、病变达高峰时间及其所累及的肺小区数等4个方面均有差异（一维方差分析，F=20.340，6.320，7.987，3.991； P＜ 0.001，＝0.002，＜0.001，＝0.02，）；进一步组间比较（LSD法）：①首次可见病变时间：3个小组间均有差异，首见病变较早者，始用激素较早，提示在胸片上见到了肺内病变且临床症状较重者才始用激素；②在另外3方面，A组与B组之间差异均无统计学意义，A组与C组之间或B组与C组之间差异均有统计学意义，提示与病程第10 d之后始用激素者比较，病程第10天之内就始用激素者的首见病变时及病变达高峰时所累及的肺小区数较少，病变可较快达高峰而转为吸收期。

    2.2.3   激素最大日剂量的相关性   最大日剂量为12～1 000（130±118） mg。依其大小，245例可分为4个小组：①≤60 mg（43例） ；②80 ～120 mg（117例）；③160 ～240 mg（62例）；④≥320 mg（23例）。4个小组在病变持续存在时间及住院时间的差异均有统计学意义（一维方差分析：F=3.040，7.044；P＜ 0.001,＜ 0.001），进一步组间比较（LSD法）①组与②组或③组与④组之间的差异均无统计学意义；①＋②大组与③＋④大组之间差异有统计学意义，提示最大日剂量≤120 mg者与最大日剂量≥160 mg者比较，前者的肺内病变持续存在时间及住院时间均较短。

    2.2.4   激素累积量的相关性   住院期间的激素累积量为12 ～10 280（1 296±1 263）mg。依其大小，245例分为4组：①≤500 mg（84例）；②501 ～

    1 000 mg（57例）；③1 001 ～2 000 mg（56例）；④＞2 000 mg（48例）。四组之间的肺内病变持续存在时间、住院时间的差异均有统计学意义（一维方差分析，F=5.508，21.512；＝0.001， P＜ 0.001），进一步组间比较（LSD法）显示：①≈②≠③≠④，即累积量≤1000 mg者的2个小组在病变持续存在时间、住院时间的差异无统计学意义，其与累积量为1 001 ～2 000 mg者、累积量＞2 000 mg者各不相同，累积量较大者的病变持续存在时间、住院时间均较长。

    2.3   病变出现第2次高峰的胸片检查及临床相关性 

    458例中，29例于胸片可见肺内病变出现第2次高峰，发生率为 6.3％。其中男9例，女20例，年龄18～75（36.5±15.8）岁，出现时间为第（19.4±12.0）天。29例中26例用过激素（其中2例的第2次高峰出现于用激素之前），2例死亡。激素的始用时间、最大日剂量在第2次高峰发生率方面的差异均无统计学意义（χ2＝2.214,2.967；P=0.331,0.397）。

    2．4   死亡病例的胸片检查及临床相关性

    18例死亡，病死率为3.93％，其中男12例，女6例，年龄10～75（51.1±14.4）岁，住院时间为3～42（15.7±8.6） d。用激素组12例，病死率为4.67％, 未用激素组6例, 病死率为2.99％,两组差异无统计学意义( χ2检验， χ2＝0.847, P ＞0.25)。18例中，17例在首次胸片即可见肺内病变。首次可见肺内病变的时间为第（8.9±5.1）天。首次可见肺内病变时与病变高峰时所累及的肺小区数分别为（13.4±4.8）个、（17.3±1.9）个。与康复出院组比较，死亡组在首见肺内病变时、肺内病变高峰时所累及的肺小区数较多,其差异均有统计学意义（t＝9.665，9.507；P＜ 0.001，＜ 0.001）。死亡组始用激素的时间较康复出院组晚，其差异有统计学意义（秩和检验，Z＝2.448，P＝0.014）。

    3   讨   论

    3.1   激素在SARS中的作用

    SARS是一种具有明显传染性的新型肺炎。截至2003年8月7日，该病波及32个国家和地区，全球累计发病例数为8422例，平均病死率达到了9.3%［9］。广州地区为国内该病的初发区和高发区，当时患者病情普遍较重，而医学界又无本病的诊疗经验。与王广发等［2］报告比较，本组使用激素的病例（56%）相对较少，用药剂量明显较小。在用与未用激素组的病死率差异，二者均无统计学意义。与康复出院者比较，本文死亡者年龄较大，在首见肺内病变时、肺内病变达高峰时病变范围均较广泛,提示死亡病例起病时即病情较重，病变迅速。

    适时适量应用激素既可改善SARS中毒症状,阻止病情发展，又可减少并发症。沈君等［10］对本组中的124例SARS康复者下肢骨进行了MRI追踪研究，发现该组124例的下肢骨缺血性坏死发生率较低（4％）。

    3.2   激素治疗SARS的机制

    动物实验初步证实［11］SARS-CoV与人体肺等组织细胞存在某些相似的抗原成分，病毒在体内刺激机体产生自身抗体,造成肺部免疫病理损伤。这为临床应用激素治疗SARS奠定了理论基础。激素通过抑制机体炎症反应而减少炎症介质释放，避免过度免疫反应造成的肺组织损伤, 减轻肺内炎症渗出,防止或减轻后期的肺纤维化。药理上，激素并无杀灭病毒或抑制病毒复制的作用，可见激素治疗的“目标”不是病毒,而是减轻炎症反应。

    3.3   激素的应用指征及使用时机

    激素应用指征为［9］：(1)有严重的中毒症状，持续高热不退，经对症治疗3天以上最高体温仍超过39℃；(2)X线胸片显示多发或大片阴影，进展迅速，48小时之内病灶面积增大>50%且在正位胸片上占双肺总面积的1/4以上；(3)达到急性肺损伤或ARDS的诊断标准。具备以上指征之一即可应用。大多数学者认同激素在SARS治疗的作用,但是否应尽早使用则意见不一［1，12，13］。本病的发展可分为2～3个阶段，即病毒复制期、过度免疫反应期或出现肺损害期。每期持续1周［14］。过早使用激素可能会因其免疫抑制作用而削弱机体的免疫功能及加大鉴别诊断的难度。从此角度来看，不宜过早使用激素。

    本文激素始用时间分组分析提示在绝大部分患者中，胸片上见到肺内病变并结合临床症状较重时才考虑使用激素，见得晚，用得晚。病程5 d之内始用激素与第6～10天始用激素比较，其控制肺内炎症的效果相近；而始用激素在第10天之后者，病变高峰时所累及的肺小区个数较多，提示控制肺内炎症的效果相对较差。死亡组始用激素的时间较康复出院组晚，其差异有统计学意义，提示始用激素不可太早，也不能太晚，较合适的时间是病程的第7天左右。

    3.4   激素的应用与影像改变

    Gregory E［15］等通过分析313例SARS患者的胸片，提出第7～12天的胸片所显示的肺内病变范围（肺部阴影面积/肺部面积×％）或病变占据双肺的区域（双肺共分为6个区域）个数可推测患者的预后。本文439例健康出院者中，用激素组与未用激素组在首见病变时间 、所累及的肺小区个数相似，提示两组诊断时间及病变范围基本相近，是否用激素主要依据临床症状的严重程度。用激素组肺内病变高峰较迟出现、所累及的肺小区个数较多、肺内病变存留较久、住院时间较长，其原因为这些病例病情较重。激素是否应用、用药剂量及持续时间主要依据患者的病情轻重，如本组用激素并康复出院245例中，激素的最大日剂量≤120 mg者与≥160 mg者比较，后者的病变存留较久、住院时间较长。

    SARS患者出现下述情况之一，并除外继发感染等其他因素所致者为第2峰出现［16］：①体温下降后再次升高达38℃以上,并持续2 d； ②胸片出现新的浸润影像；③患者于症状好转后新出现的或再次出现的低氧血症。据报告约10.6%～31.5%的SARS患者在病情恢复过程中(平均距发病日的第9.8～18.2日)出现胸片阴影再次加重,并多伴有症状加重［16，17］。聂立功等［16］报告123例SARS患者（重症为51例）中，25例出现第2次高峰，其中16例为重症患者。由此可见第2次高峰主要出现于病情较重者。目前尚不知其发生机制，推测是疾病发展的一个过程,可能是病毒的第2次进攻或是病毒感染后出现的继发免疫反应。本组29例出现第2次高峰，发生率约6.3％。梁碧玲等［18］报告105例SARS患者中2 例出现第2次高峰。应用激素及其始用时期、始用剂量是否与第2次高峰发生率有关尚未能肯定。

    应用激素时需严格掌握适应证，注意始用时机，剂量不能过大，用药时间不宜过长。总之，激素在SARS治疗方法上值得进一步探讨。

【】
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